Caractérisation de nouveaux médicaments anticancéreux ciblant mitochondrial complexe I

Dans le cadre d'un projet visant a developper des agents ciblant specifiquement le facteur HIF1alpha inductible par l'hypoxie, BAYER Pharmaceuticals a identifie de facon inattendue de nouveaux inhibiteurs du complexe I, implique dans la respiration mitochondriale, qui etaient capables de tuer les cellules cancereuses hypoxiques in vitro et in vivo. Lors de la modification d'un compose principal plusieurs derives ayant des proprietes pharmacodynamiques et pharmacocinetiques favorables ont ete identifies. Ces composes de deuxieme generation comprennent BAY87-2243 (B87), que j'ai etudie au cours de mon travail de these. Au cours de ces dix dernieres annees, les mitochondries ont attire une attention sans precedent en tant que cibles pour le developpement de nouveaux traitements anticancereux avec des applications cliniques. Ainsi, il est apparu important de caracteriser les effets antineoplasiques potentiels de B87 en detail. Mon premier objectif etait de tester B87 in vitro, afin de determiner les conditions dans lesquelles B87 pourrait inhiber la proliferation ou reduire la viabilite des cellules transformees. Dans des conditions de culture standard (disponibilite en nutriments et en oxygene normale), B87 limite la proliferation de plusieurs lignees cellulaires de cancer humain (y compris du carcinome du poumon non a petites cellules H460 et des cellules de carcinome colorectal HCT116), mais ne favorise pas la mort cellulaire. Ensuite, j'ai teste les effets anti-proliferatifs et cytotoxiques de B87 en combinaison avec des medicaments anticancereux actuellement employes ou molecules naturelles avec des effets antineoplasiques putatifs. Dans ce contexte, j'ai identifie un fort effet de synergie entre B87 et l'alpha-ketoglutarate (alphaKG), centrale intermediaire du cycle de Krebs. Pour caracteriser les mecanismes moleculaires sous-jacents d'une telle synergie, j'ai etudie la capacite de B87 en association avec l’alphaKG a moduler les grandes voies cellulaires bioenergetiques par l’analyse de flux extracellulaires et par spectrometrie de masse. Dans les cellules HCT116 et H460, l'administration combinee de B87 et alphaKG inhibe non seulement la respiration mitochondriale (comme observe avec l’action de B87 seule), mais aussi la glycolyse, en favorisant par consequent une baisse letale des taux d'ATP et de glucose-6-phosphate. La combinaison de faibles doses de B87 avec l’alphaKG a egalement exercee des effets antineoplasiques robustes in vivo. En conclusion, l’alphaKG s’avere augmenter les effets anticancereux de B87 in vitro et in vivo, lors de la mise en place d'une crise bioenergetique letale dans les cellules malignes.