Papel de limp-2 en la respuesta inmune de listeria monocytogenes

La respuesta inmune frente a Listeria monocytogenes depende de la degradacion de este patogeno dentro de los fagosomas de macrofagos. El proposito de este trabajo era analizar el papel de la glicoproteina lisosomal transmembrana de tipo III, LIMP2/SCARB2 que funciona tambien como proteina scavenger, en la fagocitosis de L. monocytogenes. Los resultados muestran que los ratones deficientes en LIMP-2 tienen una mayor susceptibilidad a la infeccion con este patogeno debido a un defecto en los macrofagos y en la inmunidad innata, produciendo niveles inferiores de citocinas/quimiocinas pro-inflamatorias de fase aguda, tales como MCP-1, TNF-? e IL-6, pero niveles normales de IL-12, IL-10 e IFN-?. Este defecto en los macrofagos implica una disminucion del potencial listericida, una mala respuesta a las senales endogenas y exogenas de activacion del TNF-?, un deterioro de la transformacion de los fago-lisosomas en compartimentos de procesamiento antigenico y un descontrolado crecimiento de L. monocytogenes en el citosol. La transfeccion de LIMP-2 en un modelo celular, las celulas CHO, confirmo que LIMP-2 no esta involucrado en el reconocimiento de bacterias en la superficie celular, pero participa en la degradacion de L. monocytogenes en los fagosomas, controla la maquinaria de fusion de los endosomas tardios con los lisosomas y esta asociado a la activacion de Rab5a. Por lo tanto el papel de LIMP-2 parece estar relacionado con la activacion temprana de los macrofagos de L. monocytogenes y es dependiente de TNF-?, y esto lo consigue a traves de senales internas que unen la regulacion de las etapas finales del trafico fagosomal, con el inicio de la respuesta inmune innata frente a L. monocytogenes. Puesto que la listeriosis humana se caracteriza por la colonizacion del sistema nervioso central, el modelo de listeriosis humana in vitro que presentamos en este estudio utilizando cultivos primarios de neuronas de raton y una linea celular de microglia murina, BV2, ha sido validado primero, porque el patogeno infecta exclusivamente a la microglia y no a las neuronas, observandose un crecimiento citosolico exacerbado dependiente solo de dos factores de virulencia, LLO y ActA y con una produccion 10 veces inferior de MCP-1, TNF-a e IL-6, lo cual es similar a los procesos de meningitis atipicas con este patogeno, apoyandose en el aumento de un 15% de apoptosis neuronal tras cultivo con medio condicionado de microglia infectada con este patogeno. Segundo, ha sido validado para estudiar el papel de LIMP-2 ya que la infeccion de L. monocytogenes en la microglia se parece mas a la infeccion observada en los fibroblastos embrionarios murinos, MEF, los cuales cuando son deficientes en LIMP-2 y presentan un crecimiento citosolico exacerbado.