Síntese e avaliação da ação antitumoral de derivados 1,2,4-oxadiazólicos em modelos in vitro de linhagens de tumores humanos e animais

O câncer esta entre um dos maiores causadores de morte no mundo. Sabendo que existem padroes crescentes de incidencia e mortalidade, e que ha uma deficiencia do arsenal quimioterapeutico, a sociedade cientifica procura novos compostos com atividade antitumoral que apresentem maior eficacia no tratamento e alta seletividade. Tendo em vista o panorama, esse trabalho consistiu na sintese e avaliacao da atividade antitumoral de derivados 1,2,4- oxadiazolicos substituidos nas posicoes 3 e 5. Foram obtidos vinte e dois compostos a partir da sintese de tres diferentes nitrilas com hidroxilamina, gerando tres amidoximas. Em seguida a reacao das amidoximas com brometo de bromo acetila seguido de ciclizacao, levou a obtencao de tres intermediarios 5-(bromometil) -1,2,4-oxadiazol aromaticos. A reacao desses intermediarios com etilenodiamina, propanodiamina, butanodiamina e piperazina levou a obtencao de outros seis derivados oxadiazolicos. Por fim os tres derivados contendo piperazina sofreram reacao de N-alquilacao com haletos de alquila de cadeia longa levando a obtencao de dez compostos. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas elucidadas atraves de espectros de infravermelho e de RMN de 1H e 13C. Todos os compostos foram avaliados com relacao a atividade antitumoral atraves do ensaio de citotoxicidade para determinacao do CI50 e indice de seletividade (IS) em linhagens de celulas animais e humanas. Os compostos sintetizados apresentaram citotoxicidade e seletividade significativas frente as linhagens de celulas tumorais animais B16F10 (6,0 ± 2,2 μM ≤ CI50 ≤ 27,6 ± 5,1 μM; 0,5 ≤ ISBHK-21 ≤ 2,5) e CT26-WT (2,5 ± 0,7 μM ≤ CI50 ≤ 36,1 ± 2,4 μM; 0,5 ≤ ISBHK-21 ≤ 4,9). Destacando-se os resultados citotoxicos para tres intermediarios de sintese e os oxadiazois N-alquilados com 12 atomos de carbono na cadeia. Para a linhagem tumoral humana RKO-AS45-1 obteve-se valores de CI50 entre 29,2μg/mL e 672 μg/mL com indices de seletividade (ISWI-26 VA4) menores que 2,0. Foi realizada a avaliacao de morte celular por apoptose, para dois dos compostos mais citotoxicos e seletivos (compostos 20 e 22), nas linhagens RKO-AS45-1 (carcinoma de colon humano), e WI-26 VA4 (fibroblasto de pulmao humano). Com esses dados foi possivel observar que o composto 22 induziu morte por necrose, mecanismo de morte celular indesejavel, uma vez que pode gerar processos inflamatorios e outros efeitos colaterais. Por outro lado, pode-se observar que o tratamento com o composto 20 induziu pouca morte celular, ou seja, espera-se que sua citotoxicidade inviabilize o funcionamento celular por outro mecanismo.