Découverte et déchiffrage de nouvelles voies de biosynthèse dépendant des synthases de cyclodipeptides : les clés d’une diversité accrue de dicétopipérazines potentiellement bioactives

Malgre l’interet et la diversite des proprietes pharmacologiques des 2,5-dicetopiperazines (DKP), les voies de biosynthese de ces molecules d’origine microbienne sont tres peu connues. L’objectif de mes travaux de these a ete i) de documenter de nouvelles voies de biosynthese de DKP qui se caracterisent par la presence d’une synthase de cyclodipeptides (CDPS) travaillant souvent de concert avec une ou plusieurs enzymes de modification des cyclodipeptides et ii) d’explorer la diversite chimique codee par ces voies. Dans un premier temps, je me suis interessee aux CDPS. Apres la selection par bioinformatique de candidats dans les bases de donnees genomiques, j’ai pu identifier 51 nouvelles CDPS actives et montrer que ces enzymes peuvent incorporer 17 des 20 acides amines naturels. Par ailleurs, ce travail a permis de mieux caracteriser la famille des CDPS, de definir l’existence de plusieurs sous-familles aux signatures fonctionnelles specifiques et d’etablir les premiers elements d’un code de specificite pour la synthese de cyclodipeptides. Dans un second temps, je me suis attachee a caracteriser les enzymes de modification associees aux nouvelles CDPS et, en particulier, les dioxygenases dependant du Fe(II) et du 2-oxoglutarate (OG) qui sont tres representees dans ces voies. J’ai ainsi pu detecter une activite in vivo pour 11 OG et poursuivre la caracterisation in vitro pour l’une de ces OG, ce qui a permis de caracteriser les DKP qu’elle synthetise et d’ainsi montrer la complexite des modifications chimiques introduites. L’ensemble de ces travaux a donc permis d’identifier et de caracteriser de nouvelles voies de biosynthese qui donnent acces a une diversite accrue de DKP.