Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues simplifiés de métabolites marins, inhibiteurs de la kinase Aurora B, à visée anticancéreuse

Ce manuscrit porte sur la conception, la synthese et l’evaluation biologique d’analogues de l’oroidine, monomere de la benzosceptrine C. Ces molecules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolees d’eponges marines. La strategie de simplification et de diversification structurale a conduit a l’identification d’un hit selectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un role essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit a des anomalies mitotiques severes. De plus, elle est surexprimee dans de nombreux cancers, en faisant une cible therapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, a l’interface entre la chimie et la biologie, etait de synthetiser un compose chef de file pouvant conduire a un candidat medicament a visee anticancereuse. Le squelette du hit est constitue de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie medicinal s’est articule autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont ete successivement modifies et font l’objet des chapitres II a IV, apres le chapitre I dedie a l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux derives ont ete synthetises et evalues in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquees dans differentes pathologies. Plusieurs analogues se sont averes tres actifs, avec des IC50 allant jusqu’a 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’etude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des etudes de cinetiques enzymatiques ont mis en evidence un mode d’inhibition non-ATP competitif, jusqu’alors jamais decrit pour Aurora B. Par ailleurs, des experiences d’immunomarquage ont permis d’evaluer et de quantifier les effets du meilleur compose sur les cellules traitees, montrant des resultats coherents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des etudes de modelisation moleculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’etude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion generale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les proprietes physicochimiques et pharmacocinetiques afin d’ameliorer les proprietes necessaires a un candidat medicament.