Zeb1 en las células estrelladas del páncreas: implicación en la oncogénesis pancreática dependiente de kras

El factor de transcripcion Zeb1 tiene un papel crucial en la oncogenesis mediada por Kras. En el adenocarcinoma ductal de pancreas (ACDP), Zeb1 muestra una elevada expresion en los miofibroblastos, la cual se correlaciona con un peor pronostico de la enfermedad. Ya que Kras es una de las mutaciones clave para el inicio y desarrollo del ACDP, el objetivo de esta tesis es estudiar la funcion de Zeb1 en la progresion del ACDP, asi como definir el papel en la oncogenesis pancreatica de los miofibroblastos que expresan Zeb1. Para ello, se han utilizado modelos murinos con mutaciones en KrasG12D y p53R172H condicionadas al pancreas mediante el alelo Pdx1-Cre (KPC); estos ratones se han cruzando con ratones haploinsuficientes en Zeb1 para obtener animales KPC;Z+/-. Los resultados muestran ACDP en todos los ratones KPC;Z+/+ de 20 semanas, mientras que los ratones KPC;Z+/- de la misma edad exhiben lesiones precursoras de bajo grado, aunque terminan desarrollando tumor a edad avanzada. Tambien se observa que la expresion de Zeb1 en las celulas estrelladas del pancreas (CEPs) ocurre en las primeras estapas de la carcinogenesis, y que la haploinsuficiencia de Zeb1 retarda la activacion de las CEPs y la generacion de un estroma colaborativo con el tumor. Por otro lado, la heterocigosis de Zeb1 en las CEPs reprime su perfil activado, impide su actividad migratoria y proliferativa, atenua sus caracteristicas pro-tumorales y condiciona en estas celulas la regulacion negativa de vias de senalizacion implicadas en el cancer de pancreas. Ademas, el medio condicionado de CEPs con expresion completa de Zeb1 incrementa la actividad de Ras en celulas acinares y neoplasicas portadoras del oncogen Kras; este efecto no se observa al utilizar medio condicionado de CEPs haploinsuficientes en Zeb1, lo cual revela la existencia de un eje de comunicacion intercelular entre CEPs con expresion de Zeb1 y celulas neoplasicas con Kras mutado. Los resultados de esta tesis permiten concluir que la expresion de Zeb1 en los miofibroblastos del estroma posibilitan la colaboracion heterotipica con el compartimento epitelial portador del oncogen Kras, promoviendo la oncogenesis pancreatica.