Synthese und Wirkoptimierung antitumoraler Platinkomplexe mit N-heterozyklischen Carbenen

Seit dem Ende der 1970er Jahre besitzen Platinkomplexe wie Cisplatin eine fuhrende Rolle in der Behandlung von Tumorerkrankungen, sind aber trotz fortschrittlicher Therapieschemata bis heute mit schweren Nebenwirkungen behaftet. Bei der Forschung nach immer neuen und besser vertraglichen Zytostatika ruckten zuletzt weitere Ubergangsmetalle in den Fokus der Wissenschaft. Ein Grund dafur sind die mittlerweile gut erforschten und vor allem sehr variabel einsetzbaren N heterozyklischen Carbene (NHCs). Mit diesen als Liganden ergaben sich ganzlich neue Metallotherapeutika, mit besser justierbaren pharmakologischen Eigenschaften als jemals zuvor. In der vorliegenden kumulativen Dissertationsschrift ist in vier wissenschaftlichen Publikationen die Synthese und Wirkoptimierung antitumoraler Platinkomplexe mit solchen NHC-Liganden dargestellt. Dabei sollten unter Verwendung von NHCs neuartige, cisplatin ahnliche Strukturtypen entwickelt werden, die eine Alternative zu den etablierten Platinzytostatika bieten konnten. Einen synthetischen Zugang dazu lieferten – ausgehend von Imidazolium- bzw. Benzimidazoliumsalzen synthetisierte – cis-[PtIICl2(DMSO)(NHC)]-Komplexe wie 65 und 71. Deren labile, cis-standige DMSO-Liganden wurden unter Erhalt der Stereochemie gegen andere Liganden ausgetauscht. Zunachst konnten Phosphine in cis-Position zu verschiedenen Imidazol- und Benzimidazol-NHC-Liganden eingefuhrt werden, wodurch die neutralen Komplexe 66 und 72 sowie mit einem Uberschuss an PPh3 die geladenen Komplexe 67 und 73 erhalten wurden. Im Vergleich mit den beiden trans-Komplexen 68 und 69, die keine Interaktion mit DNA zeigten, wurden die neuen Verbindungen mit Hilfe einiger Kooperationspartner auf ihre Struktur-Wirkungs-Beziehung hin untersucht. Dabei wurde beobachtet, dass die Phosphin-Komplexe, insbesondere die geladenen, eine ungewohnliche Aggregation von DNA herbeifuhren, wahrend die Verbindungen mit DMSO-Liganden eine DNA-Bindung vergleichbar mit Cisplatin eingehen. Die Komplexe 71 73 mit sehr unterschiedlich substituierten Benzimidazol-NHC-Liganden, wiesen zudem im Bezug auf Grose und Lipophilie eine klare strukturelle Abhangigkeit ihrer zytotoxischen Eigenschaften auf, vorwiegend aufgrund der durch die Substituenten stark beeinflusste Zellaufnahme der Verbindungen. Ein solch starker Einfluss der Substituenten auf die Wirksamkeit der Komplexe weckte das Interesse, die DMSO- bzw. Phosphin-Liganden durch einen besser justierbaren, zweiten NHC zu ersetzen, mit dem die physikochemischen Eigenschaften noch praziser angepasst werden konnten. Zum Ausganspunkt dieser Arbeit waren allerdings nur symmetrische cis [PtIICl2(NHC)2]-Komplexe bekannt, woraufhin fur die Synthese von neuartigen unsymmetrischen cis [PtIICl2(NHC)1(NHC)2]-Komplexen eine eigene Methode entwickelt werden musste. Durch Generierung eines freien NHC1 aus einem (Benz-)Imidazoliumsalz mit KOtBu in trockenem CH2Cl2 und anschliesender Umsetzung mit einem cis [PtIICl2(DMSO)(NHC2)]-Komplex gelang es, eine Vielzahl unterschiedlichster Kombinationen von NHC-Liganden in…