Leitstrukturen aus Naturstoffen für die antibakterielle Chemotherapie

Zur Eindammung bakterieller Krankheiten wie Tuberkulose oder Methicillin resistente Staphylococcus aureus Infektionen sind neue Arzneimittel unumganglich. Diese Arbeit fasst im ersten Teil aktuelle Aspekte der antibakteriellen Arzneimittel-forschung zusammen, wobei der Fokus auf innovative Strategien der Antibiotikaentwicklung in Bezug auf antibakterielle Verbindungen, Screeningmethoden fur schwer behandelbare Populationen und alternative Herangehensweisen zur Antibiotikaentwicklung liegt. Im zweiten Teil werden sekundare Metabolite und ihre Derivate, welche aus Endophyten, Schwammen und Pflanzen isoliert oder abgeleitet worden sind, als mogliche antibakterielle Leitstrukturen analysiert. Hierfur wurden Extrakte und Reinsubstanzen hin-sichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung gegen Mycobacterium tuberculosis und nosokomiale Erreger wie Staphylococcus aureus in Zell-basierten Viabilitatsstudien untersucht. Drei Substanzklassen, die eine vielversprechende therapeutische Breite aufwiesen, werden in dieser Arbeit beschrieben: Das Flavonoid Chlorflavonin wurde aus dem Endophyten Mucor irregularis, welcher von der kamerunischen Heilpflanze Moringa stenopetala gewonnen wurde, isoliert. Es wies antituberkulose Aktivitat, jedoch keine Zytotoxizitat gegen humane Zelllinien auf. Chlorflavonin inhibiert die katalytische Untereinheit IlvB1 der Acetohydroxysaure Syn-thase, wodurch eine Auxotrophie fur verzweigte Aminosauren und Pantothensaure verur-sacht wird. Auserdem fuhrt die Kombinationstherapie mit den bekannten Tuberkulose-Antibiotika Isoniazid beziehungsweise Delamanid zu einer Sterilisation der Flussigkultur in vitro. Die intrazellulare Wirkung von Chlorflavonin gegen Mycobacterium tuberculosis wurde durch ein Makrophagen-Infektionsmodell bewiesen. Mit Hilfe der Masuda-Suzuki Eintopf-Synthese wurde eine Substanzbibliothek aus Bis-Indolen erstellt, welche von den Naturstoffen Hyrtinadin A und Alocasin A abgeleitet wurde. Aufgrund von Struktur-Aktivitatsstudien erwiesen sich 5',5''-Chlorderivate als die aktivsten Verbindungen gegen Methicillin resistente Staphylococcus aureus, wobei sich die minimale Hemmkonzentration hierbei von 0,2 – 0,78 µM erstreckte. Aufgrund der starken bakteriziden Wirkung und der langsamen Resistenzentwicklung, stellen diese Derivate viel versprechende Leitstrukturen fur Antibiotika dar. Zudem wurden Gallussaurederivate aus dem Nigerianischen Mistelzweig Loranthus micranthus isoliert und auf ihre antituberkulose Wirkung untersucht. Hierbei stellten 3-O-Methylbutyl, 3-O-Methylhexyl- und 3-O-Methyloctylgallat die aktivsten Verbindungen dar. Wahrend die Behandlung mit 3-O-Mehtylbutylgallat nur eine schwache Reduktion der bakteriellen Viabilitat verursachte, wies besonders die Kombination mit Isoniazid eine starke synergistische Wirkung gegen Mycobacterium tuberculosis auf und fuhrte zu einer Sterilisation der Flussigkultur in vitro. Die Ergebnisse der Genomsequenzierung spontan resistenter Mutanten lassen vermuten, dass die Stearoyl-Desaturase DesA3 und/oder die dazugehorige Oxidoreduktase (Rv3230c) das Target der Gallate darstellt. Aufgrund der Hemmung der Fettsauredesaturierung wird moglicherweise, neben der Regulierung der zytoplasmatischen Membranfluiditat, die Synthese von Lipiden aus langkettigen Fettsauren beeintrachtigt.