La protéine à domaine BH3 PUMA (P53 Upregulated Modulator of Apoptosis) est un agoniste de Bax : implications dans la dépendance de cellules cancéreuses aux protéines anti-apoptotiques

Les proteines a domaine BH3, un sous-groupe des proteines de la famille de Bcl-2, sont des regulateurs majeurs du processus apoptotique en connectant une voie de signalisation pro-apoptotique specifique vers les autres membres. Cependant, le mecanisme precis par lequel ces proteines induisent l'apoptose demeure mal determine. Nous avons montre dans cette etude que PUMA, un mediateur essentiel de la fonction apoptotique de p53, peut interagir avec la proteine pro-apoptotique a multidomaine Bax et induire directement son activation. L'analyse des domaines de Bax impliques dans cette interaction a montre un role essentiel des residus situes dans la partie C-terminale de l'helice 1. Un peptide correspondant a ce domaine minimal peut inhiber l'interaction entre le domaine BH3 de PUMA et Bax ainsi que sa capacite a stimuler l'activite apoptotique de Bax. De plus, nous avons montre que l'expression de PUMA par des cellules tumorales est responsable de leur dependance a la proteine anti-apoptotique Bcl-xL. PUMA est egalement implique dans l'apoptose induite par le compose antagoniste des proteines anti-apoptotiques ABT-737, lequel peut stimuler l'interaction entre les proteines endogenes PUMA et Bax. Nous concluons donc que la capacite de PUMA a fonctionner comme un agoniste de Bax est responsable de la dependance de cellules tumorales aux proteines anti-apoptotiques, laquelle peut etre mise a profit dans un traitement anti-cancereux base sur l'inhibition de ces proteines.