Identification of novel therapeutic strtegies for Uveal Melanoma

Le Melanome Uveal (MU) est la tumeur de l’œil la plus frequente dans les adultes. Aucune therapie pour la prevention ou le soins des metastases a donne preuve d’efficacite. Nous avons etabli 7 lignees cellulaires de MU a partir soit de la tumeur du patient soit du materiel tumorale provenant de xenogreffes derivees de patients (Patient-derived Xenografts, PDXs). Ces lignees cellulaires presentent les alterations cytogenetiques et les mutations « drivers » qui ont ete jusqu’au present identifiees dans la maladie; quatre d’entre elles presentent une deficience de la proteine BAP1 (BRCA1 associated protein-1), l’ alteration qui caracterise la progression tumorale dans le MU. Cette collection de lignees a ete utilisee pour identifier des nouvelles strategies therapeutiques. Une analyse in vitro avec une serie d’inhibiteurs specifiques des vois de signalisation MEK/ERK, PKC, et PI3K/mTOR a montre l’efficacite de l’inhibiteur de mTOR Everolimus sur la proliferation cellulaire, effet qui a ete confirme dans 4 PDXs ou le compose a ralenti significativement la croissance cellulaire. Nous avons ensuite effectue une analyse systematique de la synergie en combinant les inhibiteurs. La synergie la plus importante est produite par l’association d’ Everolimus et de l’inhibiteur de PI3K GDC0941, resultat confirme par une forte augmentation de l’apoptose quand les 2 drogues sont utilisees en combinaison. Pour conclure nous avons etabli un instrument utile pour l’etude preclinique du MU . Nos resultats montrent que Everolimus est efficace dans l’inhibition de la croissance de MU in vitro et in vivo et que la combinaison d’un inhibiteur de mTOR et d’un inhibiteur de PI3K est tres efficace dans l’induction de l’apoptose des cellules de MU. Enfin, des derivees de la vitamine D pourraient exercer un effet antiproliferatif specifique sur les MU avec mutation de BAP1.