HPLC-MS/MS法同时测定人血浆中地尔硫䓬和代谢物浓度及其在药动学研究中的应用

目的建立在人血浆中同时测定地尔硫䓬（DTZ）及其活性代谢物去乙酰地尔硫䓬（M1）和N-去甲基地尔硫䓬（MA）浓度的HPLC-MS/MS方法，并应用于健康志愿者口服盐酸地尔硫䓬片的药动学研究。 方法以DTZ-d4、MA-d4和M1-d6为内标，经乙腈沉淀蛋白后，采用CAPCELL PAK ADME（50 mm×2.1mm，3μm）色谱柱，流动相为含0.1%甲酸水和乙腈，进行梯度洗脱分离。采用AB SCIEX API 4000质谱仪，电喷雾离子源（ESI），正离子扫描，多反应监测模式（MRM）进行检测。24名健康受试者单剂量空腹口服DTZ片30 mg后采集血浆样品，以HPLC-MS/MS法测定血浆中DTZ及其代谢物的浓度，计算药动学参数并进行统计分析。 结果DTZ、M1和MA质量浓度分别在0.1978~40.16、0.2511~5.017和0.2149~20.02ng·mL-1范围内线性关系良好（r>0.9986）。方法学各项指标均符合要求。健康中国受试者单剂量空腹口服DTZ片30 mg后，DTZ、MA和M1的主要药动学参数依次为Cmax（22.2±6.34）ng·mL-1、（8.38±2.96）ng·mL-1、（1.52±0.70）ng·mL-1，Tmax（3.19±1.73）h、（4.25±1.93）h、（7.06±1.97）h，AUC0-∞（197.99±56.38）ng·h·mL-1、（115.78±29.07）ng·h·mL-1、（27.22±15.49）ng·h·mL-1。 结论所建方法简便、快捷、灵敏，适用于地尔硫䓬及其代谢物的药动学研究。DTZ和MA的血药浓度-时间曲线显示双峰，提示二者在体内可能存在肝肠循环过程。