Virus htlv-i et pathologies associees : association avec les lymphomes t cutanes ? etude du statut viral et traitement des atl sequence complete d'un isolat de tsp/ham

Le virus htlv-i, premier retrovirus pathogene isole chez l'homme, est l'agent etiologique de la leucemie t de l'adulte (atl), et d'une neuromyelopathie chronique : la paraparesie spastique tropicale (tsp/ham). La presence d'un retrovirus de type htlv-i a souvent ete suspectee dans les lymphomes epidermotropes a cellules t de type mycosis fungoide (mf) et syndrome de sezary (ss). Dans ce travail, nous avons demontre l'absence de sequences htlv-i entieres ou deletees, dans les biopsies de peau lesee de patients atteints de mf ou ss et originaires de regions geographiques ou le virus htlv-i n'est pas endemique. Nous avons cependant observe, et partiellement caracterise un agent retroviral proche d'htlv-i dans un cas particulier de ss. Dans la deuxieme partie de ce travail, grace a une nouvelle technique, nous avons demontre pour la premiere fois, la presence de formes provirales non integrees d'htlv-i, aussi bien dans les lymphocytes des patients atteints d'atl ou de tsp/ham, que dans les lignees en culture derivees de ces lymphocytes. Ceci demontre l'existence d'un cycle replicatif viral actif qui pourrait jouer un role majeur dans la physiopathologie des maladies associees a htlv-i. Par ailleurs, nous rapportons les resultats tres encourageants d'un essai therapeutique associant la zidovudine et l'interferon alpha, que nous avons mene dans l'atl, maladie habituellement tres resistante a la chimiotherapie. Le mecanisme d'action de cette association n'est pas encore connu, mais pourrait correspondre entre autre a l'inhibition de la synthese des formes provirales non integrees d'htlv-i a l'etape de la transcriptase inverse, puisque cette enzyme correspond au principal niveau d'action de la zidovudine. La troisieme partie de ce travail correspond a la description du clonage et de la sequence nucleotidique complete du premier isolat d'htlv-i obtenu a partir de cellules sanguines non cultivees d'un patient atteint de tsp/ham subaigue post-transfusionnelle presentant une integration clonale transitoire du provirus htlv-i dans ses lymphocytes sanguins. La sequence d'htlv-i que nous avons obtenue peut ainsi correspondre au prototype de la sequence neurotrope d'htlv-i, si un tel variant neurotrope existe. La comparaison de cette sequence avec les autres isolats d'htlv-i a retrouve une tres faible variabilite au niveau nucleotidique, essentiellement liee a l'origine geographique du virus. L'etablissement d'un clone infectieux a partir de l'isolat obtenu est en cours. L'activite de ce clone infectieux devra etre testee dans plusieurs systemes de lignees in vitro ainsi que dans differents modeles animaux.