OH-2, a hyperdiploid myeloma cell line without an IGH translocation, has a complex translocation juxtaposing MYC near MAFB and the IGK locus.

Genetiske avvik i myelomceller Myelomatose (beinmargskreft) er kreft i plasmacellene i beinmargen. Det er den nest vanligste hematologiske kreftformen og rammer ca 300 personer i Norge hvert ar. Kun 15% av pasientene er under 65 ar. Det finnes ingen helbredende behandling for denne sykdommen, men i de siste arene har behandlingen blitt forbedret og i snitt lever pasientene na i 5 ar etter diagnosetidspunktet. Genetikken i myelomatosecellene er ikke godt kartlagt, men grovt kan sykdommen deles inn i to genetiske grupper basert pa antall kromosom og tilstedevaerelse av translokasjoner i genet for den tunge immunglobulingenet (IGH). Den ene typen, hyperdiploid myelomatose, har 48-74 kromosom og sjelden IGH-translokasjoner, mens den andre hovedtypen, ikke-hyperdiploide myelomatose, har under 48 eller over 74 kromosom og ofte IGHtranslokasjoner. Den hyperdiploide gruppen kjennetegnes ved at det ofte er tre kopier av minst fire av de atte kromosomene 3, 5, 7, 9, 11, 15, 17, 19 og 21, men man vet enda ikke hva den grunnleggende genskaden som forer til kreftutviklingen er. Hos den ikke-hyperdiploide gruppen er det et fellestrekk at gen som er involvert i IGH-translokasjonen er den type gen som kan bidra i kreftutvikling. Nar man studerer myelomatose i laboratoriet bruker man vanligvis cellelinjer som er udodeliggjorte celler fra myelomatosepasienter. Alle til na publiserte cellelinjer er ikke-hyperdiploide, og derfor har mesteparten av laboratorieforskningen pa myelomatose blitt gjort pa celler som bare representerer halvparten av pasientene. I denne doktorgraden er det fokusert pa genetikken til myelomatoseceller. Det er bade lagt vekt pa a beskrive cellelinjene i bruk pa laboratoriet og a undersoke bade generelle og spesifikke avvik i celler fra myelomatosepasienter. Forste artikkel er en beskrivelse av cellelinjen OH-2 som ble etablert i Trondheim i 1992. Det viktigste funnet er at cellelinjen OH-2 er den forste hyperdiploide cellelinjen som er beskrevet. Cellelinjen har tre kopier av kromosom 3, 7, 15 og 21 og den har ingen IGH-translokasjon. Den har derimot en del av IGK (Immunglobulin lettkjede kappa-genet) satt inn mellom genene MAFB og MYC i en kompleks translokasjon. Andre artikkel er en undersokelse av Fibroblast vekstfaktor 3 (FGFR3). Cellelinjen INA-6 har ikke den vanlige translokasjonen mellom IGH og FGFR3, som er den eneste beskrevne arsaken til uttrykk av FGFR3 i myelomceller, men den uttrykker likevel FGFR3. INA-6 har i stedet en ekstra kopi av FGFR3, noe vi tror er skyld i uttrykket av FGFR3 i denne cellelinjen. Vi viser at uttrykket av FGFR3 er viktig i denne cellelinjen. Tredje artikkel beskriver fosfatase i regenerativ lever 3 (PRL3), som tidligere er vist a vaere overuttrykt i metastaser i andre kreftformer. Det er ogsa vist at ekstra kopier av PRL3 genet er funnet i noen av disse metastasene. Vi undersokte derfor om dette ogsa var tilfellet i myelomatose. Det ser ikke ut til at ekstra kopier er utbredt i myelomatose, og det er mer sannsynlig at andre faktorer enn ekstra genkopier er arsaken til hoyt niva i myelomcellene undersokt. Fjerde artikkel beskriver BCL3 som uttykkes i myelomceller som en respons pa stimulering av forskjellige vekstfaktorer. BCL3 genet er involvert i translokasjoner i andre kreftformer og vi fant ogsa en translokasjon i BCL3 locus i en pasient. Bade PRL3 og BCL3 er hoyt uttrykt i en undergruppe av pasienter med darlig prognose, og begge genene/proteinene kan vaere viktige hos disse pasientene. Femte artikkel er en forelopig analyse av genetisk avvik og kliniske parametre som blant annet Beta-2-mikroglobulin og beinlesjoner hos nydiagnostiserte myelomatosepasienter i Norge. Vi fant ingen spesielle korrelasjoner mellom de ulike parameterne ved diagnose. Arbeidet er utfort i perioden 2006-2008 ved NTNU og St.Olavs hospital, med stotte fra Norges forskningsrad (NFR).