Etude de la régulation de l'ornithine décarboxylase par des peptides gastro-intestinaux et des facteurs de croissance dans les cellules pancréatiques AR4-2J

Cette etude porte sur la regulation de la proliferation de cellules pancreatiques. Son objectif est l'analyse de quelques mecanismes moleculaires impliques dans les premieres etapes d'un effet proliferatif induit par des peptides gastro-intestinaux et par des facteurs de croissance. La voie metabolique des polyamines et l'enzyme cle de leur biosynthese l'ornithine decarboxylase (odc) sont fondamentales dans la proliferation cellulaire. La regulation de cette enzyme par la cholecystokinine (cck) et la gastrine d'une part et par les facteurs de croissance de l'epiderne (egf) et des fibroblastes (fgf) d'autre part a ete etudiee dans un modele de cellules tumorales pancreatiques de rat. L'activite catalytique et les niveaux d'acide ribonucleique messager (arnm) de l'odc ont ete mesures apres stimulation par les differents peptides mitogeniques. L'analyse des courbes dose-reponse realisees avec les peptides de la famille cck/gastrine met en evidence que la stimulation de l'activite odc est mediee par un recepteur de type gastrine; ce resultat est confirme par l'utilisation d'antagonistes. L'occupation des recepteurs egf et fgf induit d'une maniere dose-dependante la stimulation de cette activite, le fgf etant le peptide le plus efficace (ec50=20 pmoles). L'utilisation d'un ester de phorbol activateur de la proteine kinase c met en evidence une relation directe entre cette kinase et l'activite odc. La cck et l'egf d'une part et la gastrine et le fgf d'autre part semblent emprunter des voies intracellulaires partiellement differentes pour stimuler l'activite odc. Le fgf augmente l'arnm de l'odc d'un facteur 2 a 3, visualise par hybridation d'une sonde radioactive d'adn complementaire de l'odc de rat. Ceci suggere un effet transcriptionnel de ce peptide sur l'expression du gene odc. L'ensemble de ces resultats, couples aux effets de ces peptides sur la croissance cellulaire, montre que la stimulation de l'od