Exploration moléculaire en série imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]thiadiazole : applications à la synthèse d'inhibiteurs de kinases impliqués dans les maladies neurodégénératives

Depuis plus d’un siecle, la chimie heterocyclique represente l’un des plus vastes domaines de recherche en chimie organique. En particulier, les heterocycles bicycliques fusionnes a 5 chainons, contenant a la fois des atomes de soufre et d’azote, presentent, de par leur rarete et leur potentiel biologique, un champ d’interet croissant pour les equipes de recherche et developpement academiques ou des entreprises pharmaceutiques. Parmi les nombreux composes bicycliques [5-5], notre etude s’est focalisee sur le noyau imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole decrit sporadiquement dans la litterature et pour lequel les voies d’acces actuelles ne se limitent qu’a une seule methode faisant intervenir une etape de cyclisation et des conditions drastiques. Ce verrou entraine ineluctablement une faible diversite fonctionnelle autour de cet heterocycle, restreignant ainsi les domaines d’applications notamment biologiques. Afin de pallier a cette problematique, nous avons initie une etude de la reactivite de chacune des trois positions fonctionnalisables du bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, developpant ainsi diverses reactions pallado-catalysees (Suzuki-Miyaura, CH-arylation, Buchwald-Hartwig), de substitution nucleophile aromatique et de Pictet-Spengler. L’etude des proprietes biologiques des differents composes synthetises et hautement valorisables durant ces travaux a abouti a la decouverte de deux series de molecules inhibant selectivement les kinases DYRK-1A et CLK-1, deux proteines d’interet dans le traitement des affections du systeme nerveux central (neuropathies, Alzheimer…).