Design and synthesis of new peptidomimetics as potential inhibitors of HIV-1 protease

La protease du VIH est responsable de la transformation post-traductionnelle des polyproteines virales et, par consequence, de la production de proteines structurales et fonctionnelles. Pour cette raison elle represente une cible importante pour le traitement du SIDA. La protease du VIH-1 est une aspartyl-protease qui n’est active que sous sa forme homodimerique. Chaque chaine est constituee de 99 acides amines et le site actif se situe a l’interface entre les deux unites monomeriques. Les inhibiteurs de la protease actuellement disponibles dans le commerce ont comme cible ce site actif, mais les mutations qui peuvent etre presentes, soit a l’interieur qu’a l’exterieur de celui-ci, peuvent entrainer l’apparition de phenomenes de resistance vis-a-vis de ces composes. L’objectif de ce travail de these a ete le developpement et la synthese de peptides et de peptidomimetiques comme potentiels inhibiteurs de la protease, capables de contourner la resistance et de constituer ainsi une alternative aux inhibiteurs du site actif. Deux approches differentes ont ete suivies. La premiere approche, decrite au chapitre 2, s’interesse au repliement du monomere de la protease. Ce mecanisme suit une succession hierarchique d’evenements a partir de la formation de structures nommees LES (Local Elementary Structure) qui contiennent une sequence d’acides amines hautement conservee. L’interaction entre deux LES complementaires represente la premiere etape du mecanisme. Puisque ces LES ont un role si important pour la proteine, le virus ne peut pas se permettre leur mutation. Nous avons decrit la synthese de peptides ayant la meme sequence que ces regions critiques (p-LES), ainsi que la synthese de peptidomimetiques analogues au p-LES qui pourraient se lier a la region complementaire en empechant un repliement correct de la proteine. La seconde approche, decrite au chapitre 3, consiste dans le developpement et la synthese de composes mimetiques du feuillet b antiparallele terminal de la protease du VIH-1. La forme dimerique de la protease du VIH-1 est stabilisee par le feuillet b antiparallele, forme par les brins N- et C- terminaux de la proteine. Des molecules rigides, appelees pinces moleculaires et basees sur une structure naphtalenique a laquelle sont liees via un espaceur propylcarboxyilique deux chaines peptidomimetiques, sont capables d’empecher la dimerisation de la proteine avec, comme consequence, une perte de l’activite. Dans ce travail de these, nous nous sommes interesses a la reduction du caractere peptidique de ces pinces moleculaires et a l’augmentation de leur hydrosolubilite. Dans ce but, nous avons concu deux strategies differentes : 1) la synthese de nouveaux bras peptidomimetiques a hydrophilie augmentee et 2) l’introduction de groupements hydrophiles sur l’espaceur naphtalene, principalement grâce a des reactions catalysees par des metaux de transition. Nous decrivons ici, la synthese et l’activite inhibitrices de ces nouvelles pinces moleculaires sur les proteases du VIH-1 sauvage et mutee.