Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets neuroprotecteurs du gliopeptide OctaDecaNeuropeptide (ODN) dans un model murin de la Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodegeneratif caracterise par une perte progressive de neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta (SNpc). Differents mecanismes sont associes a la neuropathogenese de la MP et en particulier le dysfonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale, le stress oxydatif, l’apoptose et les processus neuro-inflammatoires. L'octadecaneuropeptide (ODN) est un peptide derive du diazepam-binding inhibitor (DBI) exprime par les cellules astrogliales, qui exerce une action neuroprotectrice dans un modele cellulaire in vitro de la MP. A ce jour, aucune etude in vivo n’a ete realisee, afin de determiner si les donnees obtenues sur les modeles cellulaires in vitro peuvent etre transposees in vivo. Le projet de cette these consiste ainsi a mettre en evidence l’action protectrice de l’ODN sur la survie des neurones DA de la SNpc dans un modele murin de la MP et a rechercher les consequences de l’invalidation du gene du precurseur de l’ODN (DBI) sur la vulnerabilite des neurones DA. Les resultats obtenus montrent qu’une seule injection intra-cerebroventriculaire d’une faible quantite d’ODN (10 ng), 1 h apres la derniere administration systemique de 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) previent significativement la perte des neurones DA dans la substance noire et la degenerescence de leurs prolongements nerveux vers le striatum comme mesure par des marquages et des mesures d’expression de la tyrosine hydroxylase. Cet effet neuroprotecteur de l’ODN est accompagne par une reduction du nombre d’astrocytes reactifs, une forte inhibition de l'expression de genes pro-inflammatoires tels que les interleukines (IL) IL-1β et IL-6, et tumor necrosis factor-α. De plus, l'ODN bloque l'inhibition du gene anti-apoptotique Bcl-2 et la stimulation des genes pro-apoptotiques Bax et caspase-3, induite par le MPTP dans la SNpc et le striatum. L'ODN reduit egalement l’accumulation d'especes reactives de l'oxygene (ROS) et de produits d'oxydation lipidique dans les neurones DA. Par ailleurs, les souris knock-out DBI (DBI-/-) sont plus vulnerables que les animaux sauvages (DBI+/+) vis-a-vis de la neurotoxicite du MPTP. L’absence de production d’ODN endogene, chez les souris DBI-/- parkinsoniennes, augmente les dommages cellulaires induits par le MPTP, la reactivite gliale, les taux de ROS, l’expression de cytokines pro-inflammatoires et l'activite de la caspase-3 dans la region nigro-striee. L’ensemble de ces resultats montre que le gliopeptide ODN exerce un puissant effet neuroprotecteur contre la degenerescence des neurones DA de la SNpc induite par le MPTP, chez la souris. Cette action protectrice met en jeu des mecanismes impliquant l’inhibition des processus neuro-inflammatoires, oxydatifs et apoptotiques. D’autre part, la deficience en ODN potentialise les effets deleteres du MPTP, suggerant que ce peptide joue un role cle lors de la reponse a un stress cellulaire.