Modulation der Radio- und Chemotherapie-induzierten Normalgewebstoxizität durch den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Lovastatin

Orale Mukositis und strahleninduzierte Lungenschaden sind zwei dosislimitierende Nebenwirkungen von Chemo- und Radiotherapie und verhindern oftmals eine effektive Antitumortherapie. Praventive und kurative Ansatze fur orale Mukositis und strahleninduzierte Lungenschaden fehlen hierbei grostenteils. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des HMG-CoA-Reduktasehemmers Lovastatin auf orale Mukositis in einem Keratinozyten-basierten in vitro Modell untersucht. Eine Vorbehandlung der Zellen mit Lovastatin fuhrte zu einer erhohten Zellviabilitat und verhinderte Apoptose nach Bestrahlung oder Behandlung mit Doxorubicin. Das Statin beschleunigte die DNA-Reparatur nach Behandlung mit beiden Noxen und verhinderte auserdem die Doxorubicin-induzierte initiale DNA-Schadensbildung, die unabhangig von einem veranderten Import oder Export des Doxorubicins war. Des Weiteren verminderte Lovastatin die durch Doxorubicin und Strahlung induzierte Replikationsblockade durch eine Interferenz mit dem Zellzyklus. Da Lovastatin sowohl proliferierende als auch nicht-proliferierende Keratinozyten schutzte und daruber hinaus nicht zu einer Protektion gegenuber dem S-Phase abhangigen Antikrebsmedikament Cisplatin fuhrte, kann geschlussfolgert werden, dass die zyto- und genoprotektiven Effekte von Lovastatin wahrscheinlich nicht ausschlieslich auf einer Interferenz mit dem Zellzyklus beruhen. Weiterhin wurde der Effekt von Lovastatin auf verschiedene primare humane Lungenzellen in vitro nach einer fraktionierten Bestrahlung (4 x 4 Gy) untersucht. Die Bestrahlung fuhrte zu Apoptose in Lungenendothelzellen, die durch das Statin verhindert wurde. Die Behandlung mit Lovastatin resultierte in einer beschleunigten Reparatur von DNA-Doppelstrangbruchen in Lungenendothelzellen, in Lungenfibroblasten sowie in Lungenepithelzellen, die unabhangig von einer Modulation der initialen DNA-Schadensbildung durch das Statin war. In vivo verbesserte Lovastatin die durch Strahlung beeintrachtigte Lungenfunktion von Mausen und verringerte die Anzahl residueller DNA-Schaden. Apoptose und regenerative Proliferation wurden ebenfalls durch das Statin vermindert. Die Behandlung der Mause mit dem Rac1-spezifischen, niedermolekularen Inhibitor EHT1864 zeigte ahnliche zytoprotektive Effekte, woraus geschlossen werden kann, dass Rac1 an der Pathogenese strahleninduzierter Lungenschaden beteiligt ist. Zusammenfassend lasst sich sagen, dass die vorliegenden Daten auf radio- und chemoprotektive Effekte von Lovastatin gegenuber Normalzellen und -gewebe hindeuten. Diese Protektion beruht zumindest teilweise auf einer Rac1-Inhibition. Lovastatin hat dabei keine schutzenden Effekte auf Tumorzellen. Da Statine aufgrund ihrer lipidsenkenden Eigenschaften seit vielen Jahren in klinischem Einsatz sind und nur geringe Nebenwirkungen aufweisen, ist der zulassungsuberschreitende Einsatz von Statinen fur die Normalgewebsprotektion ein vielversprechender Ansatz und verlangt nach weiteren praklinischen sowie epidemiologischen Studien.