Vibsatin A, a novel potent neurotrophic diterpene Total synthesis of the natural product and analogues Structure-activity relationship study

De nos jours, l'augmentation de l'incidence des maladies neurodegeneratives telles les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, et de Huntington, s'explique notamment par l'allongement de l'esperance de vie. Ces troubles sont desormais devenus un reel probleme de sante publique et un nombre limite de medicaments efficaces permet de lutter contre ces desordres. La mise au point d'un traitement permettant d'eviter l'apoptose et/ou de favoriser la croissance neuronale reste, a ce jour, un defi. Dans ce contexte, il a ete montre que les facteurs neurotrophiques (ou neurotrophines) tel le NGF (Nerve Growth Factor) jouaient un role important sur les neurones, avec induction de leur differentiation, de leur survie et de leur croissance. Cependant, leur utilisation therapeutique pour traiter les maladies neurodegeneratives reste limitee en raison de leur demi-vie courte et de leur incapacite a traverser la BHE. Recemment, des composes non-peptidiques et de masse moleculaire faible, susceptibles de mimer les fonctions de ces facteurs neurotrophiques ont ete identifies. Ces petites molecules sont capables d'induire la croissance neuronale par augmentation de l'activite du NGF et des autres facteurs neurotrophiques ou par stimulation de leur biosynthese. Dans ce cadre, les produits naturels offrent une approche particulierement prometteuse pour le developpement de nouveaux agents therapeutiques contre la neurodegenerescence. Cependant, l'isolement et la purification de ces produits sont parfois delicats et l'acces a des quantites suffisantes demeure problematique. C'est pourquoi, la synthese par voie chimique est une alternative interessante pour acceder aux composes et poursuivre les tests biologiques. En 2014, a ete isolee en petites quantites d'une plante chinoise, la vibsatine A, diterpene de structure unique, de type bicyclo[4.2.1]nonane. Ce compose presente une activite neurotrophique puissante puisqu'il est capable d'induire la croissance neuronale de cellules de rat PC12 en presence de NGF a une concentration de 10 µM. Neanmoins, cette premiere etude se revele tres incomplete. Le projet de these visait a developper la premiere synthese de la vibsatine A. Une reaction originale de Conia-ene 7-exo-dig, catalysee par un complexe d'or cationique, a ete mise au point pour acceder au systeme bicyclique ponte 5-7, a grande echelle, a partir d'une cyclopentanone enantiomeriquement enrichie. La mise en place de l'ensemble des centres asymetriques par transfert de chiralite est en bonne voie d'achevement.