Avaluació de la utilitat com a marcadors pronòstics en càncer colorectal de P53, P21, P27 i ciclina E

INTRODUCCIO: Des de 1989, un ampli cos de literatura sha ocupat dels aspectes biologics i alteracions de p53, romanent encara un cert grau de controversia pel que fa al valor com a factor pronostic en cancer colorectal, de lestudi daquesta proteina. P21 i p27, inhibidors de CDKs, han estat tambe objecte de diverses publicacions referents al seu valor com a factors pronostics al llarg de la passada decada, amb conclusions igualment diverses. Ciclina E, cofactor de CDK2 durant la fase G1 del cicle, es troba expressada a uns nivells molt superiors als fisiologics en molts tumors, pero la seva expressio en colon sha associat mes aviat a estats dinfiltracio incipient que no pas a estadis avancats. El seu valor com a factor pronostic es, novament, motiu de controversia. HIPOTESI: Lestudi dalgunes proteines reguladores del cicle cel.lular en cancer colorectal, ha daportar informacio pronostica complementaria a lestadi de Dukes. OBJECTIUS: Identificacio de perfils fenotipics en ladenocarcinoma colorectal que puguin aportar informacio pronostica suplementaria a lestudi anatomo-patologic habitual, mitjancant lanalisi integrat de mutacions de p53, del polimorfisme AA 72 Arg/Pro de p53, i dexpressio de p53, p21, p27 i ciclina E. MATERIAL I METODES: Serie consecutiva de 185 adenocarcinomes colorectals ressecats electivament. Analisi mutacional del exons 5-8 de p53 mitjancant PCR-SSCP i sequenciacio, i del polimorfisme Arg/Pro 72 de p53 mitjancant PCR- SSCP. Analisi mitjancant immunohistoquimica (IHQ) sobre seccions parafinades, de sobreexpressio de p53 i dexpressio de p21, p27 i ciclina E. Repeticio de la IHQ de p21 i p27 en un array tissular.RESULTATS. Major frequencia de mutacions de p53 en els tumors GG (arg72) que en els CC (pro72) o GC. Les mutacions de p53 localitzades en L3 i LSH es van associar a pitjor supervivencia global(p = 0.04; ajustada per Dukes < 0.01). La sobreexpressio IHQ de p53 va correlacionar amb lestadi de Dukes, pero no amb supervivencia. Els tumors amb mutacions de p53 inhibidores de p73 van mostrar en lanalisi multivariant una pitjor supervivencia global que els tumors amb altres mutacions (p= 0.04). En el grup de tumors GG, els carcinomes amb aquestes mutacions van tendir a una pitjor supervivencia global (p= 0.08). Dins del grup de tumors GG, aquells amb mutacio en L3 i LSH van mostrar al ajustar per Dukes, pitjor supervivencia global que els tumors amb p53 salvatge o amb altres mutacions (p= 0.005). Aquesta correlacio no es va observar dins el grup GC-CC. Lexpressio IHQ de p21 es va associar a millor supervivencia. Tambe es va associar a millor supervivencia lliure de malaltia en el grup de pacients que havien rebut tractament amb quimioterapia. Els carcinomes amb mutacio hot spot en L3 i LSH de p53 i perdua dexpressio p21 van mostrar pitjor supervivencia global, fins i tot ajustant per Dukes. Lexpressio de p27 va correlacionar amb millor supervivencia global pero de manera dependent a lestadi de Dukes. Els carcinomes amb alt percentatge dexpressio de ciclina E van mostrar inesperadament, millor supervivencia global. A mes, els carcinomes amb expressio debil de ciclina E en mes dun 12% de nuclis van mostrar millor supervivencia que aquells amb expressio nul.la o molt intensa daquesta proteina. Finalment, en una serie de 146 adenocarcinomes curativament ressecats, lanalisi dels codons 245, 248, 273 i 282 de p53, i lanalisi IHQ de p21, es van mostrar com uns bons marcadors de supervivencia global. CONCLUSIONS: En cancer colorectal, lanalisi dels codons 245, 248, 273 i 282 de p53, aporta informacio pronostica sobre supervivencia global independent de lestadi de Dukes.Lestudi de p21 mitjancant IHQ en carcinomes colorectals completament ressecats, es un metode danalisi senzill i economic, amb valor pronostic independent de lestadi de Dukes, i podria ser utilitzat en la practica assistencial.