Mecanismos moleculares del deterioro cognitivo en encefalopatía hepática mínima. Papel de la neuroinflamación en la alteración de la neurotransmisión

La encefalopatia hepatica (EH) es un sindrome neuropsiquiatrico que afecta a un gran numero de pacientes con diversas enfermedades hepaticas, especialmente cirrosis, como consecuencia de la acumulacion de deshechos metabolicos mal detoxificados, sobre todo amonio. En su forma mas leve, la EH minima cursa con deficit cognitivo y motor leve que es reproducido por las ratas hiperamonemicas, uno de los modelos empleados para su estudio. Ademas, estas ratas presentan neuroinflamacion, otro de los factores desencadenantes de este sindrome. Se ha visto que las ratas hiperamonemicas presentan alteraciones en la expresion en membrana de receptores de glutamato en el hipocampo, lo cual se ha relacionado con alteraciones en la memoria espacial y de trabajo, como consecuencia de un proceso neuroinflamatorio que aumenta los niveles de determinadas citocinas y activa a la microglia. Ademas, en este proceso podrias estar participando diferentes citocinas, alterando distintas funciones cognitivas a traves de mecanismos diversos. El GMP ciclico (GMPc) extracelular modula algunas de estas alteraciones que presentan las ratas hiperamonemicas. Los objetivos de esta tesis han sido: i) caracterizar el papel concreto de la interleucina 1 beta (IL-1β) en la induccion de las alteraciones cognitivas, asi como en la alteracion de la expresion en membrana de receptores y la neuroinflamacion, que presentan las ratas hiperamonemicas; ii) detallar los mecanismos moleculares por los cuales la IL-1β altera la expresion en membrana de receptores en el hipocampo de ratas hiperamonemicas; iii) analizar los mecanismos de modulacion por GMPc extracelular de la expresion en membrana de receptores en el hipocampo de ratas hiperamonemicas. El papel de la IL-1β en las alteraciones cognitivas, neuroinflamatorias y de la expresion en membrana de receptores, se ha estudiado mediante tratamiento intracerebral cronico con el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) en ratas hiperamonemicas. Nuestros resultados muestran que la IL-1β altera la memoria de trabajo y de reconocimiento de objetos en estas ratas, activando la microglia en hipocampo, corteza perirrinal y prefrontal, y alterando la expresion en membrana de los receptores AMPA, NMDA y GABAA en hipocampo y corteza prefrontal. En cambio, las ratas hiperamonemicas presentan tambien activacion de la microglia, en corteza postrrinal, que no estaria mediada por la IL-1β y que seria responsable de las alteraciones en la memoria espacial y de reconocimiento de localizaciones espaciales. Por otro lado, mediante experimentos ex vivo con rodajas frescas de hipocampo de ratas hiperamonemicas, hemos visto como la IL-1β, a traves de su receptor, activa dos vias de senalizacion por las que altera la fosforilacion y expresion en membrana de las subunidades GluN2B del receptor NMDA y GluA1 y GluA2 del receptor AMPA. Dichas vias, que hemos caracterizado en detalle, se modulan por GMPc extracelular en sus inicios, ya que el tratamiento ex vivo con GMPc extracelular reduce la activacion de la microglia en el hipocampo de ratas hiperamonemicas, normalizando los niveles de IL-1β y neutralizando sus efectos sobre dichas vias de senalizacion. En conclusion, el aumento de IL-1β en determinadas areas cerebrales de las ratas hiperamonemicas es responsable de las alteraciones cognitivas en tareas no espaciales, pero no altera las que tienen componente espacial. En el hipocampo de estas ratas, la IL-1β desencadena diferentes vias de senalizacion que alteran la expresion en membrana de receptores de glutamato. El GMPc extracelular revierte estas alteraciones al modular la neuroinflamacion en el hipocampo de ratas hiperamonemicas.