Etude des mecanismes de l'effet atheroprotecteur des strogenes chez la souris deficiente en apolipoproteine e

L'atherosclerose est une pathologie multifactorielle qui evolue de la strie lipidique vers la plaque proprement dite susceptible de se fissurer et se rompre, a l'origine de thrombose et d'embol. Des etudes epidemiologiques chez l'humain, ainsi que de nombreuses etudes experimentales dans differentes especes animales, suggerent un effet atheroprotecteur des hormones strogenes, mais les mecanismes de cet effet demeurent incompris. L'objectif de ce travail a ete de definir l'effet des strogenes sur le developpement de la strie lipidique chez la souris deficiente en apolipoproteine e qui developpe des lesions d'atherosclerose dont la composition est tres proche de celle des lesions humaines. Dans un premier temps, nous avons montre que l'stradiol previent le developpement de la strie lipidique, et que la modification du metabolisme lipidique ne semble pas pouvoir expliquer, a elle seule, cet effet protecteur. Dans un deuxieme temps, nous avons montre que l'inhibition de la production du monoxyde d'azote (no) n'induit pas de majoration de l'intensite des lesions et que l'efficacite de l'stradiol n'est en rien alteree par le blocage de la production de no. Dans un troisieme temps, nous avons analyse la possibilite que la cible des strogenes puisse etre le systeme immuno-inflammatoire. Nous avons evalue le role des 2 cytokines proinflammatoires, il-1 et tnf, et montre qu'elles jouent un role aggravant dans la constitution de la strie lipidique. Nous avons ensuite observe des modifications du metabolisme des lipides dans les macrophages peritoneaux, en particulier une activation par les strogenes de l'activite 27-hydroxylase du cholesterol. Sur la base de nos travaux, meme s'il semble encore premature de definir la place respective des populations lymphocytaires et des monocytes-macrophages, nous emettons l'hypothese que l'une de ces populations cellulaires represente la cible privilegiee des hormones strogenes dans la paroi vasculaire.