Investigation of the telomere maintenance system in Cushing’s syndrome: A contribution to the phenomena of early ageing and specific morbidity

La sindrome de Cushing (SC), una malaltia minoritaria per secrecio excessiva de cortisol, s'associa a augment de morbi-mortalitat, inclus despres del tractament, comparat amb poblacio de referencia i s'associa a processos d'envelliment prematur. Per altra banda, els telomers son sequencies de DNA essencials per mantenir l'estabilitat genomica. Sense telomers, el material genetic es perdria despres de cada divisio cel·lular; quan aquests son criticament curts, es paren les divisions cel·lulars, s'indueix la senescencia i apoptosi. Per evitar l'escurcament de la longitud telomerica (LT) es produeix un complex enzimatic anomenat telomerasa, regulada per factors genetics, epigenetics i hormonals, com el cortisol. L'hipercortisolisme tambe passa en trastorns depressius majors i estres psicosocial, on la LT es mes curta que els controls. A mes, l'escurcament de la LT s'ha associat a malaltia cardiovascular, factors de risc cardiovasculars (FRCV) i inflamacio cronica. L'escurcament telomeric es considerat un nou marcador de risc cardiovascular i s'ha associat a biomarcadors d'inflamacio. Basats en aquestes evidencies, hipotetitzem que l'hipercortisolisme contribuiria a envelliment prematur induint escurcament telomeric accelerat i estaria implicat en la morbiditat persistent i consequencies cliniques de la SC inclus anys despres de la remissio bioquimica. Aixi mateix, l'escurcament de la LT, estaria involucrat en l'estat inflamatori de "baix grau" i l'elevada prevalenca de FRCV en la SC. Per tant, aquesta recerca ha estat dissenyada per contestar aquestes hipotesis, essent els principals objectius investigar LT a la SC comparat amb controls, i evaluar relacions entre LT, FRCV i marcadors d'inflamacio. Es la primera recerca que avalua LT en la SC amb una serie relativament llarga, una oportunitat unica per explorar els efectes de l'hipercortisolisme en el manteniment telomeric. Setanta-set pacients amb SC son comparats amb 77 controls aparellats per sexe, edat i tabac. Quinze SC, tambe son avaluats longitudinalment, durant la malaltia activa i despres de remissio de l'hipercortisolisme. S'han recollit dades cliniques i analitiques (lipids, funcio adrenal...). Adiponectina, interleukina-6(IL6) i proteina-C reactiva (PCR) foren disponibles en 32 pacients. La LT leucocitaria s'ha mesurat per fragment de restriccio telomerica-Southern. La LT mitjana entre SC i controls fou similar, no obstant, en l'avaluacio longitudinal despres d'ajustar per l'edat, la LT fou mes curta en la malaltia activa que en remissio. No s'han trobat correlacions entre altres parametres del cortisol, duracio d'exposicio a l'hipercortisolisme o curacio bioquimica amb la LT. Els SC dislipidemics tenien la LT mes curta que els no dislipidemics. Despres d'ajustar per edat i index de massa corporal, SC actius i curats amb dislipidemia tenien la LT mes curta que els no dislipidemics. A mes, major escurcament telomeric s'ha observat en pacients obesos dislipidemics que tambe tenien hipertensio, comparat amb aquells amb 2 o menys FRCV. El colesterol total i els triglicerids es correlacionaren negativament amb la LT, aixi com la PCR i la IL6. No s'han observat diferencies en la LT segons la presencia d'altres FRCV en SC i controls. Les principals conclusions son que els pacients amb SC amb hipercortisolisme controlat despres d'un tractament eficac, la LT augmenta malgat ser de mitjana tres anys mes grans. Per tant, podria haver-hi una induccio de l'activitat telomerasa al desapareixer l'hipercortisolisme, i ser un dels mecanismes pels quals aquest augment de morbi-mortalitat i envelliment biologic millorin quan la malaltia esta controlada. Aquests resultats suggereixen que l'hipercortisolisme podria tenir impacte negatiu en el manteniment telomeric. A mes, la LT es mes curta en les SC amb dislipidemia i menor si coexisteixen hipertensio i/o obesitat; i es correlaciona negativament amb l'elevacio dels marcadors d'inflamacio. Pertant, l'augment dels lipids i un estat inflamatori de "baix grau" contribuirien a escurcament telomeric, a l'envelliment prematur i augment de la morbiditat de la SC.