Regulation of the LDL-R gene family expression in the cells of the human coronary artery vascular wall

Kardiovaskulare Erkrankungen zahlen zu den fuhrenden Todesursachen in den Industriestaaten. Sie werden haufig durch die multifaktorielle Erkrankung Atherosklerose verursacht, weswegen in dieser Arbeit einige Faktoren untersucht werden sollen, die zur Entwicklung dieser Krankheit beitragen. Das Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Expression der LDL-Rezeptor-Genfamilie und ihrer Regulation in Endothelzellen und glatten Muskelzellen der menschlichen Koronararterien. Die Studie konzentrierte sich dabei auf den LDL-R, VLDL-R, LRP1 und LRP2 und behandelte den Einfluss von mehreren Faktoren, die fur die Entstehung von Atherosklerose von Bedeutung sein sollen: modifizierte Lipoproteine (in dieser Studie carbamyliertes LDL), Ostrogen und Veranderungen der auf die Gefaswand wirkenden Scherkrafte („shear stress“). Carbamyliertes LDL gilt als Risikofaktor, da Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen eine kardiovaskulare Erkrankung entwickeln („Uramie-induzierte Atherosklerose“). Verminderter „shear stress“ wird aufgrund seiner zahlreichen negativen Auswirkungen auf die Endothelfunktion ebenfalls als atherogen eingestuft. Tatsachlich treten Lasionen bevorzugt in Gefasbereichen auf, in denen geringere Scherkrafte wirken. Ostrogen werden zahlreiche atheroprotektive Funktionen zugeschrieben. Das Steroidhormon wird daher fur die geringere Inzidenz von Atherosklerose in pramenopausalen Frauen verantwortlich gemacht. Endothelzellen wurden unter statischen und dynamischen Bedingungen kultiviert, glatte Muskelzellen unter statischen Bedingungen. Anschliesend wurden beide Zelltypen mit verschiedenen Kombinationen von nativen und carbamylierten Lipoproteinen und 17β-Estradiol behandelt. Die Genexpression der Rezeptoren wurde mittels quantitativer RT-PCR ermittelt. Ein Proteinnachweis mittels Western-blot sowie eine Lipoprotein-Modifikationanalyse mittels Elektrophorese („relative mobility“) und Zytotoxizitatstests sollten die Untersuchung erganzen. Zusammengefasst konnten signifikante Anderungen der Genexpression festgestellt werden. Diese Erkenntnisse sind als weiterer Hinweis auf eine wichtige Rolle der untersuchten Faktoren in der Krankheitsentstehung zu bewerten.