INTEGRACIÓN DE LA FUNCIÓN DE VRK2 EN LAS RUTAS DE SEÑALIZACIÓN DE JNK Y P53.

VRK es una nueva familia de serina-treonina quinasas con funcion desconocida. VRK2 endogena se localiza en el nucleo y en el citosol, como consecuencia de la expresion de dos isoformas generadas mediante un procesamiento alternativo del mensajero de VRK2, que da lugar a proteinas de 508 y 397 aminoacidos. VRK2A contiene una region hidrofobica que ancla la proteina a la membrana del reticulo endoplasmatico y mitocondrias y se expresa en la mayoria de tipos celulares estudiadas, mientras que VRK2B se localiza libre en el nucleo y en el citosol y se expresa en lineas celulares en las que VRK1 es citosolica. Ambas isoformas comparten un dominio catalitico identico y fosforilan p53 in vitro unicamente en treonina 18. Solamente la sobre-expresion de la isoforma nuclear VRK2B induce la estabilizacion de p53 mediante un mecanismo postraduccional, principalmente debido a la fosforilacion en treonina 18, que induce la disminucion de la ubiquitinacion por Mdm2 y promueve la acetilacion por p300. En este contexto, VRK2B podria reemplazar funcionalmente a la quinasa nuclear VRK1, formando parte de rutas de senalizacion implicadas en procesos proliferativos. La proteina de anclaje JIP1 ensambla complejos de senalizacion compuestos por MAPK quinasas. La actividad de estos es modulada mediante interacciones con otras proteinas. VRK2 co-localiza con JIP1 en la region perinuclear, e interacciona de forma estable con el dominio C-terminal de JIP1. No obstante esta asociacion no interfiere con la interaccion entre JIP1 y TAK1, MKK7?1 o JNK. Sin embargo, VRK2 disminuye la activacion de JNK detectada como una reduccion en su fosforilacion y la disminucion de la activacion de la trasncripcion dependiente de AP1. De esta forma VRK2 modula la respuesta celular inducida por interleuquina-1? y DFO-hipoxia, mediada por la activacion de TAK1, lo que sugiere que VRK2 puede alterar el balance de senales generadas por estos estimulos en la celula.