Contribution à la recherche des relations structure-activité de l'octadécaneuropeptide ODN : études pharmacochimiques in vitro et in vivo

L'octadecaneuropeptide ODN appartient a la famille des endozepines, peptides consideres comme les ligands endogenes des recepteurs des benzodiazepines (RBZs). Une etude anterieure a revele que l'ODN augmente la [Ca 2 +] i dans les astrocytes via un recepteur couple a une PLC. Nous montrons ici que l'effet de l'ODN n'est pas bloque par un antagoniste des RBZ de type central et que l'ODN ne deplace pas la liaison des BZ, revelant l'existence d'un recepteur metabotropique couple a une proteine G (RCPG) pharmacologiquement distinct des RBZ. L'Alascan de l'ODN et la synthese de peptides modifies, montrent que l'octapeptide C-terminal OP est suffisant et necessaire a l'activite biologique, et que le [DLeu 5]OP presente une faible activite antagoniste. La cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP potentialise les proprietes pharmacologiques de ces 2 molecules. La modelisation moleculaire sous contrainte RMN revele que le cycloOP presente une conformation unique caracterisee par un γ- et un β-tum, alors que le cyclo[DLeu 5]OP adopte 2 conformations isomeriques equimolaires. In vivo, de faibles doses d'ODN ou d'OP produisent un puissant effet anorexigene chez les rongeurs. L'administration chronique d'ODN durant 15 jours diminue la prise de nourriture pendant 4 jours et entraine une perte de poids corporel qui persiste durant tout le traitement. L'effet de l'ODN n'est pas bloque par le diazepam suggerant l'intervention d'un recepteur distinct des RBZ. L'ensemble de ces travaux demontre que 1) l'OP est la sequence minimale active sur le RCPG de l'ODN, 2) l'inversion du C de la Leu 5, indispensable a l'activite biologique, est une voie d'acces a des antagonistes, 3) la cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP conduit a un super-agoniste et a un antagoniste,