Plateforme COVERAGE France : un essai clinique randomisé multicentrique utilisant un schéma adaptatif multi-bras multi-étape (MAMS) pour évaluer plusieurs traitements expérimentaux de la COVID-19 en ambulatoire

Introduction Meme en periode d’urgence epidemique, les essais cliniques randomises restent la meilleure approche pour evaluer l’efficacite d’une intervention. Cependant differents defis methodologiques se posent : pouvoir : – integrer differentes strategies therapeutiques repositionnees ou innovantes adaptees aux connaissances emergentes lors de la conception et a differents stades de l’essai ; – ecarter rapidement celles qui ne se revelent pas prometteuses. Debut 2021, aucun traitement n’est valide dans le traitement precoce de la COVID-19. Pourtant un tel traitement permettrait d’eviter les hospitalisations ou le deces. L’objectif de COVERAGE est d’evaluer la securite et l’efficacite de differents traitements ambulatoires pour diminuer le risque d’aggravation chez des patients fragiles avec facteurs de risque de gravite. Depuis sa mise en place de multiples adaptations ont pu etre effectuees grâce au choix d’un schema flexible. Methodes COVERAGE est un essai multicentrique francais de phase 3, de superiorite, controle randomise, ouvert a plusieurs bras paralleles ( NCT04356495 ). Les patients – âge ≥ 60 ans ou ≥ 50 ans avec des comorbidites (ex : obesite) – presentant une COVID-19 sans critere d’hospitalisation sont randomises (ratio 1) entre differentes strategies experimentales ou une strategie controle. La randomisation est stratifiee sur le centre et d’autres facteurs de stratification peuvent etre definis au cours du temps. Chaque strategie therapeutique peut etre introduite dans tous ou certains centres a une periode calendaire differente dans deux phases successives : d’abord une phase pilote (n = 36) fondee sur un schema de Fleming en une etape destinee a evaluer la tolerance et l’acceptabilite en traitement ambulatoire et a explorer les premiers parametres d’evolution clinique ; puis, une phase d’efficacite (n = 169) comparative utilisant un schema adaptatif multi-bras multi-etape (MAMS) ou chaque bras experimental est compare separement aux participants du bras temoin unique inclus dans la meme periode calendaire pour eviter des biais de selection et de confusion. Trois analyses intermediaires (futilite ± efficacite precoce) et une analyse finale seront effectuees pour le critere principal d’efficacite a j14, apres l’inclusion de 30, 60, et 102 participants en phase d’efficacite. Chaque bras a un minimum de 36 participants (si arret apres la phase pilote) et un maximum de 36 + 169 participants (si arret en fin de la phase d’efficacite). Le nombre total de patients inclus dans l’essai dependra du nombre de bras, des decisions de passage de la phase pilote a la phase d’efficacite pour chaque strategie, et de la duree de l’epidemie. Resultats Depuis mars 2020, plusieurs amendements au protocole ont permis de supprimer ou ajouter des bras, adapter les criteres d’eligibilite et de stratification, effectuer une ouverture multicentrique progressive dans le cadre d’une extension nationale. En novembre 2020, COVERAGE s’est transforme en plateforme nationale dans le cadre de la strategie REACTing pour optimiser les efforts de recherche francais et a obtenu le label priorite nationale de recherche par le CAPNET. Fin janvier 2021, 112 participants etaient inclus et le recrutement continue. Conclusion L’essai COVERAGE a ete construit pour s’adapter aux contraintes de la recherche clinique en periode d’urgence epidemique. Le schema adaptatif permettra d’evaluer la tolerance, la faisabilite ambulatoire et l’efficacite de differentes strategies therapeutiques precoces contre la COVID-19.