Einfluss von Hypoxie und inflammatorischen Zytokinen auf die Adrenomedullingenexpression

In der vorliegenden Dissertation wurde der Einfluss von Hypoxie und inflammatorischen Zytokinen auf das Adrenomedullin-(ADM)-system untersucht. Dazu wurden Organe von mannlichen Sprague Dawley Ratten und Zellkulturen verschiedenen hypoxischen Manovern ausgesetzt. Anschliesend wurde die mRNA mittels RNase Protection und ADM Protein mittels Radio Immuno Assay bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl die ADM als auch ADM Rezeptor mRNA in den Organen durch Hypoxie erhoht wurde. Die erhohte ADM mRNA Expression fuhrte ebenfalls zu einer verstarkten ADM Proteinsynthese in den Organen sowie im Blutplasma der Sprague Dawley Ratte. Auch glatte Gefasmuskelzellen, Primarkulturen von glomerularen Mesangialzellen und Hepatozyten sowie glomerulare Endothelzellen zeigten unter Hypoxie eine deutlich erhohte ADM mRNA Expression. Diese Befunde auf Organ und Zellebene zeigen, das Hypoxie ein Aktivator der ADM Genexpression ist. In nachfolgenden Studien wurde auch der Einfluss der inflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor alpha (TNFa), Interleukin 1beta (Il-1s) und Interferon gamma (IFNy) auf die ADM Genexpression naher charakterisiert. TNFa und Il-1s fuhrten zu einer deutlichen Induktion der ADM Genexpression, IFNy hingegen nicht. Jedoch wirkt IFNy in Kombination mit TNFa und Il-1s synergistisch auf die ADM Genexpression. In weiterfuhrenden Untersuchungen wurde gezeigt, dass die Wirkung der Zytokine auf die ADM Genexpression grostenteils uber NO vermittelt wird. Dabei ist der Guanylatzyklase � cGMP Signaltransduktionsweg nicht an der NO vermittelten ADM Genexpression beteiligt. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass die ADM Genexpression durch Hypoxie sowie durch Zytokine bzw. NO induziert wird.