Pistes pour une meilleure compréhension et de nouvelles modalités de traitement de la toxoplasmose

Toxoplasma gondii est un parasite repandu, ayant un impact medical et veterinaire. Chez les hotes intermediaires, les tachyzoites et les bradyzoites sont responsables de la toxoplasmose aigue (TA) et chronique (TC), respectivement. Sous la reponse immunitaire, la TA evolue en TC, se manifestant par des kystes latents dans le cerveau et les muscles squelettiques. De plus, une forte correlation existe entre la TC et plusieurs neuropathologies et cancers. Chez les patients immunodeprimes, la TC peut etre reactivee et conduire a une maladie potentiellement fatale. Les traitements actuels ciblent principalement les TA, et presentent plusieurs effets secondaires. Nous nous sommes concentres sur la TC et la comprehension de ses mecanismes moleculaires. Nous avons d'abord etudie l'efficacite de l'imiquimod contre la TA et la TC. Au cours de la TA, l'imiquimod a entraine le recrutement de cellules T dans le peritoine et la rate de souris traitees et a considerablement diminue le nombre de kystes cerebraux lors de l'etablissement de la TC. Remarquablement, le gavage de souris avec les kystes cerebraux restants chez des souris traitees a l'imiquimod n'a pas pu induire de TC. Apres l'etablissement de la TC, nous avons demontre que l'imiquimod reduisait considerablement le nombre de kystes cerebraux chez les souris chroniquement infectees et augmentait les recepteurs Toll-Like 11 et 12, qui se lient a une proteine du tachyzoite, la profiline. Parallelement, l'expression de TLR-7 augmentait, probablement par son agoniste, l'imiquimod. L'imiquimod induit une interconversion, comme l'indiquent la diminution du taux de proteine P21 et l'augmentation du taux de proteine P30, exprimees exclusivement et respectivement chez les bradyzoites et les tachyzoites. Les voies en aval de TLR-11/12 ont ete activees via la voie MyD88 de signalisation, entrainant une induction ulterieure de la reponse immunitaire. In vitro, l'imiquimod n'affecte pas la souche Toxoplasma depourvue de profiline, suggerant un role via le complexe Profilin/TLR-11/12. Enfin, le traitement par l'imiquimod a regule positivement les transcrits des ligands 9 (CXCL9) et 10 (CXCL10), connus pour induire le recrutement de lymphocytes T dans des foyers reactives du Toxoplasme afin d'eliminer l'infection. Ensuite, nous nous sommes concentres sur les mecanismes moleculaires impliques dans la TA et particulierement dans la TC. Nous avons caracterise P18, un membre de la superfamille SRS. Lorsque nous avons supprime P18, la virulence etait attenuee au cours de la TA, du a un echappement plus rapide des tachyzoites du peritoine de souris, parallele a un recrutement significatif de cellules dendritiques. De maniere concomitante, moins de tachyzoites etaient detectes dans la rate, tandis que plus de parasites ont atteint le cerveau de souris infectees. L'elimination de P18 a augmente le nombre de kystes de bradyzoites in vitro et dans le cerveau de souris infectees. Une expression induite de cytokines, notamment CXCL9 et 10, a egalement ete observee. L'immunosuppression de souris KO P18 infectees a retarde la reactivation. L'infection orale de souris immunodeficientes ayant des macrophages fonctionnels a montre un prolongement de survie, contrairement aux souris n'ayant pas de macrophage, soulignant un role de l'IFN-g dans l'interconversion. Collectivement, ces donnees confirment le role de P18 dans la modulation de la reponse immunitaire, facilitant le passage des tachyzoites dans le cerveau et favorisant la formation de kystes. P18 joue egalement un role central dans la reactivation et la dissemination de parasites de maniere dependante de l'IFN-g. Dans l'ensemble, nous avons montre le potentiel therapeutique prometteur de l'imiquimod contre la toxoplasmose et caracterise le role de P18 dans l'immunomodulation afin de controler la dissemination et l'interconversion. Notre etude ouvre la voie a de nouvelles approches therapeutiques contre la toxoplasmose, sa persistance et sa reactivation.