Première description neuropathologique de deux fœtus porteurs de variants pathogènes d’EIF2B5

Les variants pathogenes bi-alleliques des genes de la famille EIF2B ont ete rapportes comme responsables de leucodystrophies identifiees sous le terme de syndrome CACH/VWM, pour childhood ataxia with central nervous system hypomyelination/vanishing white matter disease [1] . Le spectre phenotypique est etendu, allant de leucodystrophies congenitales a des formes adultes. A ce jour, seuls 5 cas ont ete decrits a posteriori comme ayant presente des signes antenataux [2] , [3] . Nous presentons ici la premiere description de deux fœtus porteurs de variants deleteres du gene EIF2B5. Ces deux fœtus sont issus de deux grossesses d’un couple non consanguin, sans antecedent familial. Les grossesses ont ete interrompues a 27 et 32 semaines d’amenorrhee pour un phenotype similaire avec retard de croissance intra-uterin severe, associe a des anomalies cerebrales. L’examen neuropathologique a confirme ces anomalies, avec dans les deux cas une hypoplasie du cervelet, associe dans le second a un defaut de maturation estime a 24 semaines d’amenorrhee, des heterotopies de cellules de Purkinje, et une hypomyelinisation severe. Une CGH-array a ete realisee, et retrouvee normale. Le sequencage d’exomes en quatuor chez les deux fœtus et leurs parents a permis de mettre en evidence deux variants heterozygotes composites du gene EIF2B5 portes par les deux fœtus : c.468C>G p.Ile156Met, et c.1165G>A p.Val389Met. Ces variants sont absents de la base de donnees de population generale GnomAD, le variant Ile156Met ayant deja ete rapporte chez un patient presentant un syndrome CACH [2] . Le variant p.Val389Met n’avait pas ete precedemment rapporte, mais est predit deletere par l’ensemble des logiciels de prediction utilises. La concordance des elements anatomopathologiques avec les donnees des exomes a donc permis d’etablir le diagnostic de formes antenatales de syndrome CACH/VWM pour cette famille. L’etude de ces formes fœtales detectees par exome, de maladies precedemment decrites dans leurs formes post-natales, peut permettre d’en eclairer les processus physiopathologiques.