Von Hippel Lindau (VHL) : classification de 187 variants du gène VHL par les 9 laboratoires français du groupe TENGEN (réseau oncogénétique des tumeurs neuroendocrines)

La maladie de VHL est une pathologie hereditaire responsable d’hemangioblastomes, de cancers du rein et de pheochromocytome lies a des mutations germinales du gene VHL. L’interpretation des variants faux-sens de ce gene reste problematique. Nous rapportons ici le travail de classification de 187 variants faux-sens de VHL chez 373 cas index, recueillis entre 2018 et 2021 dans les 9 laboratoires du reseau expert TENGEN et du reseau PREDIR. Une premiere classification etait effectuee par les laboratoires en suivant les recommandations de l’ACMG (American College of Medical Genetics) avant d’etre rediscutee par l’ensemble des experts au cours de reunions. Ces donnees ont ete enregistrees dans la base de donnees locus-specifique UMD-VHL (umd.be/VHL). La classification par expert a permis de reclasser 35 variants de signification inconnue (VSI): 28 d’entre eux en variant (probablement) pathogene et 7 en variant (probablement) benin. Le caractere pathogene a pu etre affirme pour 29 variants initialement classes comme probablement pathogene. Seul un variant present avant le codon 54 etait classe pathogene. Il s’agissait d’un variant situe dans le 5′UTR present dans 2 familles avec cosegregation genotype-phenotype chez 4 membres sur 5. Au total, cette classification par expert a modifie la prise en charge de 58 cas index porteurs de ces 35 variants initialement classes comme VSI, donc non utilisable comme test predictif pour les apparentes. Ces resultats mettent en evidence l’importance du recueil exhaustif des caracteristiques cliniques des patients dans la classification des variants de VHL ainsi que l’apport d’un travail collegial d’un groupe d’expert.