Utilisation et selection des criteres de substitution dans les etudes de survie

Dans de nombreuses affections la survie est le critere principal d'evaluation therapeutique. Les donnees requises pour estimer la survie sont souvent obtenues apres une longue periode de suivi, car un nombre important de deces est necessaire pour estimer correctement la survie des patients. Ce probleme est particulierement aigu pour les maladies rares et/ou pour les maladies se declarant chez des personnes agees soumises aux risques competitifs. Cette volonte de reduire le temps entre le debut d'une etude et son analyse a naturellement conduit a la recherche d'autres evenements apparaissant plus tot que le deces et refletant tout aussi bien les benefices therapeutiques escomptes. Ces nouveaux evenements sont couramment appeles criteres de substitution. Des exemples de tels criteres sont: la rechute pour certains cancer et les niveaux de certains marqueurs biologiques pour le sida. La premiere partie de ce travail propose un nouveau schema d'etude, ainsi qu'une methodologie statistique appropriee, pour prendre en compte ces criteres de substitution dans l'analyse des donnees de survie censures. Pour cela, un estimateur non parametrique, generalisant l'estimateur de kaplan et meier (1958) et un test non parametrique simple, fonde sur un test de permutation, sont proposes. L'efficacite de ce schema d'etude a ete etudiee, montrant que celui-ci est selon le cas proche ou assez proche de l'efficacite d'une etude classique. Des etudes de simulation ont montre que le biais de l'estimateur propose n'est pas tres important et que le gain en temps de suivi des patients n'est pas negligeable. Dans la seconde partie de ce travail, une methode permettant la selection du critere de substitution le plus adequat est propose. Cette methode est fondee sur la proposition d'une mesure de capacite predictive du modele. Cet index est aussi une mesure de correlation entre la survie et les covariables incluses dans le modele. On montre que cet index est particulierement adapte a notre contexte, c'est-a-dire a la selection de la meilleure variable de substitution. Dans le cas d'une variable de substitution quantitative, cet index permet le choix du codage le plus approprie pour definir le critere de substitution