Structure et interactions de la lysyl oxydase et de fragments de la matrice extracellulaire

La matrice extracellulaire est un reseau tridimensionnel complexe qui joue le role de support aux cellules ainsi que de reservoir de molecules bioactives regulant le comportement cellulaire. Elle est composee de 1027 proteines chez l’Homme (Naba et al., Matrix Biol 2016), 274 proteines constituant le matrisome et 753 associees (facteurs de croissance et proteines regulatrices de la matrice extracellulaire) et de 6 glycosaminoglycanes dont 5 sulfates. La matrice extracellulaire est impliquee dans de nombreuses pathologies (Bonnans et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2014). La lysyl oxydase, responsable de la reticulation des collagenes et de l’elastine est impliquee dans de nombreux cancers. La matrice extracellulaire est un reservoir de fragments bioactifs, nomme matricryptines, qui sont liberes par proteolyse des biomolecules de la matrice et regulent de nombreux processus biologiques tels que l’angiogenese et l’adipogenese (Ricard-Blum et Vallet Matrix Biol 2017). Nous avons exprime en cellules humaines plusieurs matricryptines dont les ectodomaines des collagenes membranaires XIII, XVII, XXIII et XXV et identifie leurs partenaires extracellulaires. Nous avons caracterise le propeptide de la lysyl oxydase par SEC-MALS, diffusion dynamique de la lumiere et par SAXS et avons modelise a partir des donnees de SAXS sa structure tridimensionnelle. Nous avons identifie 17 nouveaux partenaires de ce fragment et analyse le mutant Arg158Gln depourvu d’activite biologique. Cette mutation identifiee chez l’Homme inhibe les activites anti-proliferatives du propeptide et est associee a un risque accru de cancer du sein (Min et al., Cancer Res 2009). Nous avons exprime la lysyl oxydase mature et modelise sa structure tridimensionnelle en utilisant toutes les donnees disponibles. Les interactions identifiees au cours de ce travail ont ete associees a celles obtenue par curation manuelle de la litterature pour construire la premiere version de l’interactome extracellulaire humain