Physiological and tumoral consequences of Aurora B deregulation in adult mammals

La quinasa Aurora B (Aurkb), uno de los tres miembros de la familia de quinasas Aurora, es el componente catalitico del complejo pasajero de los cromosomas (CPC), un regulador esencial de la segregacion cromosomica durante el proceso de mitosis. Aunque su funcion celular se ha estudiado en detalle, los efectos fisiologicos de su desregulacion in vivo se desconocen. En este trabajo hemos analizado dos modelos animales para Aurora B, uno de elimacion y otro de sobre-expresion que nos han permitido modular la expresion de Aurora B en celulas y tejidos de raton. Aurora B es indispensable para una adecuada proliferacion celular excepto durante las primeros estadios del desarrollo embrionario en los que es sustituida por Aurora C. Su eliminacion en tejidos adultos lleva a un fenotipo de envejecimiento prematuro, caracterizado por defectos en proliferacion y aneuploidia. El arresto mitotico observado en los tejidos es consecuencia de una menor capacidad regenerativa de las celulas madre adultas. Ademas observamos una respuesta al estres caracterizada por una induccion de p53 y p21Cip1. Por otra parte, Aurora B esta sobre-expresada en tumores humanos aunque no esta establecido si puede funcionar como un oncogen. Gracias a la generacion de un nuevo modelo animal inducimos la expresion del gen endogeno de Aurora B in vitro e in vivo. La sobre-expresion de Aurora B en celulas induce defectos en la segregacion cromosomica y aneuploidia y a largo plazo en ratones adultos provoca aneuploidia y multiples tumores, predominantetmente linfomas. En consonancia con resultados anteriores que correlacionan Aurora B con la actividad de p53, la sobre-expresion de Aurora B provoca una menor respuesta al dano al DNA y una disminucion en los niveles de la diana de p53, el inhibidor del ciclo celular p21Cip1, in vitro e in vivo. Datos que estan en consonancia con la correlacion inversa en cuanto a la expresion de Aurora B y p21Cip1 en leucemias humanas. Ademas los ratones que sobre-expresan Aurora B presentan tejido adiposo blanco en el tejido adiposo marron, esteatosis en higado e hiperplasia de adipocitos, lo que indica un posible papel de Aurora B fuera de mitosis. Finalmente, debido a que Aurora C es la quinasa encargada de dirigir la mitosis durante los primeros estadios embrionarios decidimos analizar el papel de Aurora C en la generacion de la condicion pluripotente. Observamos su activacion durante la reprogramacion celular ademas de un aumento en la eficiencia de formacion de colonias y desregulacion de marcas epigeneticas cuando sobre-expresamos Aurora C, sugiriendo funciones especificas de esta quinasa en el mantenimiento del potencial pluripotente.