Analyse des déterminants et modélisation de la réponse immunitaire post-vaccination dans des stratégies vaccinales expérimentales

Les essais cliniques de vaccins posent des defis methodologiques particuliers, principalement lies a la specificite du developpement des vaccins, les schemas des essais cliniques, de l'absence d'un correlat de protection valide et de la complexite des techniques immunologiques evaluant l'immunogenicite des candidats vaccins. Celles-ci necessitent des recherches methodologiques pour definir les methodes les plus appropriees. Cette these porte sur la recherche methodologique visant a optimiser les methodes utilisees dans le developpement clinique des vaccins, notamment pour proposer et developper des methodes statistiques de modelisation de l'immunogenicite, en prenant comme exemple les essais cliniques des vaccins contre le VIH et le virus Ebola. Nous avons d'abord etudie la dynamique des reponses immunitaires apres la vaccination et montre qu'il faudrait tenir compte des temps de mesure precoce dans les futurs essais cliniques pour mieux comprendre le role des lymphocytes T CD4 auxiliaires et evaluer leur role predictif dans la reponse immunitaire aux vaccins. Ensuite, nous avons developpe une nouvelle approche de modelisation bivariee pour l'analyse de la reponse cellulaire mesuree par la technique de cytometrie en flux de marquage des cytokines intracellulaires (ICS). Cette nouvelle methode a montre de tres bonnes performances statistiques et devrait devenir la nouvelle methode statistique standard pour les analyses ICS dans les essais vaccinaux. Ce travail aura un impact direct sur l'evaluation de la reponse du ICS dans les essais cliniques de vaccins. En ce qui concerne la reponse humorale, nous avons montre qu'il subsiste des incertitudes importantes sur les determinants de la reponse anticorps apres une vaccination preventive contre le virus Ebola. Cela met l'accent sur l'interet d'harmoniser les methodes de mesure et les schemas d'etude. De plus, il indique le besoin de mettre en place des essais cliniques randomises a bras multiples sur le vaccin contre le virus Ebola pour une comparaison precise de l'immunogenicite entre les differentes strategies vaccinales. Nous avons presente enfin la methodologie d'un essai randomise de phase 2 contre le virus Ebola evaluant trois strategies vaccinales dans quatre pays d'Afrique de l'Ouest, et plus particulierement pour finir une reflexion methodologique et ethique sur la question de l'inclusion des personnels de l'essai dans un essai clinique vaccinale contre le virus Ebola en periode non-epidemique. Les methodes developpees dans le cadre de cette these contribueront a ameliorer la conception et l'analyse des futurs essais vaccinaux, et pourraient egalement etre transposees plus largement a d'autres domaines de recherche.