Design of an internet tool to assess variants of uncertain clinical significance in high-risk breast cancer genes BRCA1 and BRCA2

Des mutations germinales dans les genes majeurs du cancer du sein BRCA1 et BRCA2 sont responsables de la maladie chez les patientes cumulant histoire familiale et apparition du cancer a un jeune âge. Environ 15% des femmes testees pour les mutations de BRCA1 et BRCA2 sont porteuses d’une mutation clairement pathogenique dans un des deux genes. Cependant, des variants de signification clinique incertaine (VUS pour "variants of uncertain clinical significance") sont detectes dans 5% a 15% des cas testes. Pour evaluer la signification clinique des VUS, le Breast cancer Infomation Core (BIC) a developpe un modele Bayesien integre, base sur des donnees d'observations. Align-GVGD, un algorithme d'evaluation des substitutions faux-sens base sur l'histoire evolutionnaire de la proteine fournit la probabilite a priori du modele. Cependant, lorsqu'une substitution silencieuse est detectee, elle sera jugee comme neutre par l'evaluation in silico. Pourtant, une mutation au niveau de l'ARNm peut perturber la mecanique de l'epissage, par deux moyens principaux: endommagement des sites sauvages d'epissage, ou la creation de sites exoniques d'epissage de novo. Notre premier objectif est de rassembler les variants deja publies, de les re-analyser avec le modele d'evaluation integree. Nous voulons extraire le plus de variants publies premierement sous le statut de VUS vers un statut plus informatif, avec des recommandations cliniques associees. Par la suite, nous voulons etendre le modele pour evaluer plus de variants, plus precisement, en integrant l'evaluation des perturbations de l'epissage. Finalement, nous serons capable de presenter et de fournir ces informations librement sur Internet, via une interface web populaire, une Leiden Open Variation Database (LOVD)