Les acides biliaires et la régulation de l’homéostasie métabolique : rôle du récepteur Farnesoid X Receptor (FXR) dans la cellule bêta-pancréatique : variation du pool des acides biliaires et chirurgie bariatrique Roux-en-Y Gastric Bypass

Les acides biliaires (ABs) sont des molecules produites dans le foie, stockees dans la vesicule biliaire, secretees dans l’intestin et retournant au foie via le cycle entero-hepatique. Une fraction des ABs echappe a la recaptation par le foie et passe dans la circulation systemique par laquelle ils atteignent les organes peripheriques dont le pancreas. Outre leur fonction de faciliter l’absorption intestinale des lipides, les ABs sont des molecules de signalisation qui agissent via les recepteurs aux ABs, exprimes dans les tissu cles de la regulation du metabolisme, et dont la modulation par les ABs contribue a reguler l’homeostasie energetique. Ainsi des variations dans la composition du pool d’ABs peuvent determiner la modulation du metabolisme via leurs recepteurs.Le recepteur aux ABs Farnesoid-X-receptor (FXR) est implique dans la regulation du metabolisme glucidique, lipidique et des ABs par son action dans le foie, l’intestin, les tissus adipeux et le pancreas. La souris deficiente pour FXR dans le corps entier presente une intolerance au glucose et une insulino-resistance dans le foie et dans les tissus peripheriques, alors que dans un contexte d’obesite la deficience de FXR ameliore ces parametres. De plus, FXR est exprime dans la cellule beta-pancreatique (bcell) ou il regule la synthese et la secretion d'insuline, mais les mecanismes moleculaires n’ont pas ete completement elucides. Pour comprendre 1) la contribution de FXR bcell dans le phenotype metabolique de la souris FXRKO-total, et 2) les mecanismes moleculaires de la regulation de l’insuline par FXR dans la bcell, j’ai developpe un modele murin invalide pour FXR specifiquement dans la bcell par la strategie Cre-LoxP. Le developpement du modele a mis en evidence des phenomenes de recombinaison non-specifiques et j’ai mis au point une strategie de genotypage permettant de pallier a cette problematique. J’ai teste differents contextes metaboliques permettant de mettre en evidence le phenotype de la souris FXRKObcell (regime standard et riche en graisses, conditions de jeune et re-nourriture, variation circadienne). Par rapport au controle, la souris FXRKO-bcell developpe une intolerance au glucose et presente des insulinemies plus basses, defauts majores par un regime riche en graisses. L’analyse transcriptomique globale des ilots a permis d’identifier un ensemble de microRNA fortement deregules par l’invalidation de FXR bcell qui pourraient expliquer les dysfonctions de secretion d’insuline.Outre la modulation de l’activite des recepteurs, des effets metaboliques peuvent etre obtenus en modulant la composition du pool de leurs ligands, les ABs. Ainsi, des perturbations metaboliques (comme l’insulino-resistance et le diabete de type 2, l’obesite) sont associees a des variations qualitative et/ou quantitative du pool d’ABs. De plus, des variations du pool d’ABs accompagnent les ameliorations metaboliques qui suivent la pratique chirurgicale de Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) avant la perte de poids, ce que suggere que les ABs puissent etre parmi les acteurs des effets metaboliques benefiques independants de la perte de poids. Pour etudier cette hypothese, des modeles precliniques de RYGB ont ete developpes. Au cours de ma these j’ai compare le pool d’ABs pre et post RYGB entre trois especes (rat, cochon et Homme ; coll. Pr. F. Pattou et Dr. E. Osto) avec l’objectif d’evaluer quel modele preclinique est le plus approprie pour ces etudes en termes de caracteristiques du pool d’ABs. La deuxieme etude concerne la recherche des causes et mecanismes sous-jacents a l’augmentation des concentrations en ABs circulants induits par le RYGB. Dans le modele de minipig (coll. Pr. F. Pattou), l’analyse de la composition des pool d’ABs circulants et d’expression genique dans le foie avant et apres RYGB, a permis de montrer que des changements de la fonction hepatique sont - au moins en partie - responsables de l’augmentation dans le pool d’AB qui suit le RYGB.