Einfluss von Vitamin D und Vitamin A auf humane T-Zellen

T-Zell-vermittelte Immunantworten schutzen den Menschen einerseits vor Infektionen und Malignomen, andererseits konnen sie auch an der Entstehung von Erkrankungen beteiligt sein. So vermitteln T-Lymphozyten im Rahmen hamatopoetischer Stammzelltransplantationen den erwunschten Graft-versus-Leukamie-Effekt losen jedoch auch die Therapie-limitierende GvHD aus. T-Lymphozyten werden durch DCs aktiviert, wobei die lokalen Umgebungsbedingungen entscheidenden Einfluss auf die resultierende Immunantwort nehmen. Einer verstarkten Aktivierung der DCs und in der Folge der T-Lymphozyten durch bakterielle Stimuli wie LPS stehen hier immunregulatorische Effekte von Vitamin D oder TGFβ gegenuber, die in DCs einen tolerogenen Phanotyp induzieren und folglich die T-Zell-vermittelte Immunantwort abschwachen. Der Einfluss anderer Immunmodulatoren wie Vitamin A und MDP ist noch nicht vollstandig geklart. Gerade vor dem Hintergrund, dass eine angepasste Modulation der T-Zell-vermittelten Immunantwort in der Therapie der GvHD klinisch relevant ist, war es Ziel dieser Arbeit den Einfluss der genannten Substanzen auf allogene Immunantworten genauer zu untersuchen und zwar anhand von MLRs mit DCs und allo-T-Lymphozyten. Dabei wurde insbesondere auf mogliche Effekte eines Zusammenwirkens mehrerer Substanzen sowie den Einsatz physiologischer Konzentrationen der Vitamine und deren lokale Aktivierung. LPS bewirkte eine gesteigerte allo-T-Lymphozyten-Expansion sowie eine verstarkte CD25-Expression und TH1-Polarisation bei gleichzeitig verminderter Treg Polarisation. Dies steht im Einklang mit dem Pathogenesemodell der GvHD bei dem der Translokation bakterieller Bestandteile wie LPS uber geschadigte epitheliale Barrieren eine entscheidende Bedeutung in der Induktion der Erkrankung zugeschrieben werden. Obwohl fur den MDP-NOD2-Signalweg ein lindernder Einfluss auf die GvHD beschrieben ist konnte der Zusatz von MDP die LPS-vermittelten Effekte nicht abschwachen. Im Gegensatz zu LPS bewirkt TGFβ in DCs die Entstehung eines unreiferen, tolerogenen Phanotyps. Passend hierzu konnten in dieser Arbeit eine deutlich verminderte allo-T-Lymphozyten-Expansion und eine verstarkte Treg Polarisation beim Einsatz von TGFβ-DCs nachgewiesen werden. Diese Daten weisen auf einen lindernden Effekt der TGFβ-DCs auf die GvHD hin. Da TGFβ jedoch auch mit einer verstarkten cGvHD und gunstigen Bedingungen fur die Tumorgenese und das Uberleben von Krankheitserregern in Verbindung gebracht wird bleibt noch zu klaren ob sich in vivo ein positiver Effekt der TGFβ-DCs auf die GvHD ohne gleichzeitig erhohtes Infektionsrisiko und verminderten GvL-Effekt ergibt. 25VD bewirkte in den MLRs eine verminderte allo-T-Lymphozyten-Expansion, TH1-Polarisation sowie eine verstarkte Treg Polarisation. Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen damit im Einklang mit der Annahme, dass eine Anhebung der 25VD-Serumspiegel die GvHD lindern konnte. Retinal schrankte die allo-T-Lymphozyten-Expansion ebenfalls, jedoch in geringerem Ausmas, ein. Die Kombination von Retinal und 25VD bewirkte dagegen eine geringere allo-T-Lymphozyten-Expansion und TH1-Polarisation sowie starkere Treg Polarisation als 25VD allein. Da Vitamin A unter verschiedenen Umgebungsbedingungen verschiedene Immunfunktionen zugeschrieben werden, kann vermutet werden, dass Vitamin D die notigen Umgebungsbedingungen schafft um eine tolerogene Wirkung des Vitamin A zu ermoglichen. Eine kombinierte Vitamingabe konnte sich nach diesen Uberlegungen gunstig im Rahmen der GvHD auswirken. Die Kombination der Vitamine mit TGFβ-DCs zeigte keine zusatzlichen Effekte. Es kann vermutet werden, dass TGFβ in DCs den starkst moglichen tolerogenen Phanotyp induziert und die Vitamine daher keinen Einfluss mehr nehmen. Da CD62L-positive T-Lymphozyten als potente Ausloser der GvHD gelten ist besonders interessant, dass Retinal eine herausragende Reduktion der CD62L-Expression bewirkte. So konnte sich uber eine Veranderung der Migrationseigenschaften der T-Lymphozyten moglicherweise eine Abschwachung der GvHD ergeben. Aufgrund der Effekte des biologisch inaktiven Retinals wurde die Fahigkeit der DCs getestet Retinal in die aktive Retinsaure umzusetzen. In der Literatur wird die notige ALDH-Aktivitat nur fur wenige (murine) DCs beschrieben. Hier konnte eine ALDH-Aktivitat in etwa einem Viertel der eingesetzten humanen DCs nachgewiesen werden, die sich durch kurzzeitige Inkubation mit IFNγ und starker noch mit TGFβ steigern lies. Der Einfluss von TGFβ wahrend der DC-Reifung hatte keinen eindeutigen Einfluss auf deren ALDH-Aktivitat. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass neben dem lokalen Vitamin D Metabolismus auch der lokale Vitamin A Metabolismus entscheidenden Einfluss auf T-Zell-vermittelte Immunantwort nimmt.