Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux peptides biomimétiques et de benzothiadiazines

Les canaux potassiques sensibles a l’ATP (KATP) jouent un role primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molecules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et medicinales tres interessantes. A cet effet nous avons concu et synthetise de nouvelles molecules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons egalement, evalue l’activite myorelaxante de ces composes sur l’aorte de rates. Les resultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des etudes sur d’autres tissus, notamment les cellules β pancreatiques et le muscle uterin, sont envisagees afin d’explorer une eventuelle selectivite tissulaire. Par ailleurs, les interactions proteine-proteine jouent un role fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquees dans la formation de la structure dimerique de la protease du VIH-1 et l’agregation du peptide β amyloide impliquee dans la maladie d’Alzheimer. L’inhibition de ces interactions serait donc d’un avantage therapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d’Alzheimer. Nous avons concu et synthetise d’une part, des pinces moleculaires a base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d’autre part, des molecules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluore. Enfin, nous avons teste la capacite des pinces moleculaires a perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimerisation et donc son activite. Nous avons realise de meme une etude de relation structure-activite et d’apres l’ensemble des resultats obtenus, il semblerait que la flexibilite est deletere pour l’activite inhibitrice. Nous avons egalement evalue la capacite des nouvelles molecules peptidomimetiques alcool fluorees a accelerer ou inhiber l’agregation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la presence de petits oligomeres neurotoxiques. Les resultats obtenus sont tres prometteurs, nous avons reussi a developper d’une part un pentapeptide capable d’inhiber totalement l’agregation de Aβ1-42, et d’autre part des pseudopentapeptides capables d’accelerer son agregation. Nous avons aussi demontre l’influence de l’atome de fluor sur la structuration d’un pentapeptide. Des etudes par RMN et DC sont en cours.