Szerin proteázok az immunrendszerben: szerkezet, funkció, fiziológiai jelentőség = Serine proteases of the immune system: structure, function, physiological significance

A komplement rendszer egy szerin proteazokbol allo kaszkadrendszer, amely a termeszetes immunitas reszekent fontos szerepet tolt be a fertőzesek elleni vedekezesben. Munkank soran tanulmanyoztuk a komplement aktivalodas klasszikus es lektin utjaban resztvevő szerin proteaz enzimek szerkezetet, műkodeset es fiziologiai jelentőseget. Meghataroztuk a lektin ut kulcsenzimenek, a MASP-2-nek a terszerkezetet aktiv es zimogen formaban. Jellemeztuk a ket forma enzimatikus tulajdonsagait is. A szerkezetekből es meresekből kiindulva modelleztuk a MASP-2 szubsztrat-indukalta autoaktivalodasi mechanizmusat atomi szinten. Ugyancsak meghataroztuk a C1r, a klasszikus aktivalodasi ut soran autoaktivalodo, szerin proteaz terszerkezetet. A terszekezet es meresi adatok alapjan egy uj modellt alkottunk a klasszikus ut iniciacios lepesere, a C1r autokativalodasara a C1 komplexen belul. NMR spektroszkopia segitsegevel vizsgaltuk, hogy a C1r molekula mely szegmense felelős a funkciohoz szukseges konformacios flexibilitasert. A komplement proteazok szubsztratspecificitasanak tanulmanyozasa soran megerősitettuk, hogy a verben talalhato ket proteolitikus kaszkadrendszer, a veralvadas es a komplement, nem fuggetlenek egymastol, hanem tobb ponton is kolcsonhatasban allnak. Sikerult meghataroznunk a korai komplement proteazok kozos fiziologias inhibitoranak, a C1-inhibitornak a terszerkezetet. A terszerkezet alapjan megmagyaraztuk a heparin inhibitor-modulalo hatasat, valamint a betegseget (orokletes angioodema) okozo mutaciok szerkezeti hatteret. | The complement system is a proteolytic cascade system that plays an essential role in the innate immunity. We studied the structure, function and physiological relevance of the serine proteases involved in the classical and lectin activation pathways of complement. We determined the 3D structures of the zymogen and active forms MASP-2 which is the key enzyme of the lectin pathway. We also characterized the enzymatic properties of the two forms. Using the structural and experimental data we built an in silico model for the mechanism of the substrate-induced autoactivation of MASP-2. We also solved the crystal structure of Cr, which is the autoactivating protease of the classical pathway. Based on our data we built a new functional model for the initiation step of the classical pathway: the autoactivation of C1r in the C1 complex. We used NMR to study the conformational flexibility of C1r in solution. Our study concerning the substrate specificity of the complement proteases reinforced our view that the two proteolytic cascade systems that are present in the blood plasma (ie the complement and the coagulation systems) are not independent, but interact with each-other in several ways. We managed to determine the 3D structure of the C1-inhibitor, which is the common inhibitor of the early complement proteases and some other proteases in the blood. The structure revealed the background of the inhibitor function modulating effect of heparin and we could explain the structural basis of some mutation which lead to the development of the disease, hereditary angioedema.