La signalisation Hedgehog dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique et la physiopathologie des troubles neurodégénératifs

Les maladies neurodegeneratives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclerose en plaques, sont des maladies chroniques progressives touchant le systeme nerveux central. La barriere hemato-encephalique (BHE) joue un role critique dans la physiologie du systeme nerveux central et, de ce fait, sa perturbation participe a la pathogenese des maladies neurodegeneratives. Du fait de l’implication de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) dans la regulation de la BHE, et de l’existence de resultats contradictoires dans la litterature, l’objectif de cette these est de revoir les mecanismes mis en jeu dans la regulation de l’integrite de la BHE par les ligands de la voie Hh dans des conditions physiologiques et pathologiques (sclerose en plaque et maladie d’Alzheimer) chez l’adulte.Nous avons montre que Desert Hedgehog (Dhh), exprime par les cellules endotheliales (CE), est necessaire au maintien de l’integrite de la BHE. De plus, nous avons montre que la perte de Dhh dans les CE et l’ouverture de la BHE qui s’ensuit suffisent a induire l’apparition de troubles cognitifs. De plus, nos resultats suggerent que l’expression endotheliale de Dhh est reduite dans la maladie d’Alzheimer et la sclerose en plaquesPar ailleurs nous avons montre que dans la sclerose en plaque, une induction de l’expression de Sonic Hedgehog (Shh) dans les astrocytes participe a l’ouverture de la BHE. Ces resultats et d’autres nous ont finalement permis de montrer qu’en fonction de leur forme, les ligands de la voie Hh agissent differemment sur la BHE.Dans l’ensemble, ces resultats renforcent l’idee deja existante que la voie de signalisation Hh constitue une cible d’interet dans la therapeutique des maladies neurodegeneratives, et apportent de nouvelles informations a prendre en compte dans l’elaboration de strategies therapeutiques.