Gene de la dystrophine et myopathies : pathologie moleculaire, expression et therapie genique

Nous avons developpe dans ce travail 3 axes centres sur le gene de la dystrophine et les 2 affections qui lui sont attenantes: la myopathie de duchenne et celle de becker. Plus de 40 deletions ont ete cartographiees, revelant certains cas ou l'anomalie moleculaire n'etait pas correlee au phenotype clinique. L'analyse des consequences d'une deletion sur l'abondance et la maturation des transcrits nous a permis d'etablir une meilleure correlation entre la mutation et la symptomatologie. La meme approche, entreprise a partir d'arn lymphoblastiques, a donne des resultats semblables, validant ainsi l'utilisation de la transcription illegitime pour l'analyse des transcrits pathologiques. Nous avons par la suite caracterise les elements intervenant en cis dans l'activite du promoteur musculaire de ce gene et notamment montre le role activateur myogenique d'une boite carg. Enfin, un modele de therapie genique est propose. Les premiers resultats obtenus par l'utilisation d'un vecteur adenoviral recombine sont encourageants mais ne presagent ni de l'efficacite therapeutique, ni de l'innocuite d'une expression ectopique de la dystrophine. Pour conclure, nous proposons une strategie visant a tester, par transgenese, differentes versions d'un gene correcteur afin de determiner la sequence la plus apte a repondre a ces deux criteres