Papel del p53 y los receptores de muerte celular en la supervivencia de paciente con hepatocarcinoma: implicación en el mecanismo antitumoral de Sorafenib

Los receptores de proliferacion tirosina quinasa y RAS estan frecuentemente activados en el Hepatocarcinoma. Sorafenib fue sintetizado con el objetivo de interferir en estas dos vias de senalizacion molecular produciendo una reduccion de la proliferacion celular in vitro, aumento de la apoptosis, asi como disminucion de crecimiento tumoral y de angiogenesis en estudio experimentales. En este estudio tratamos de determinar la asociacion existente entre la expresion de los receptores de muerte celular y las isoformas TA y ΔN de p63 y p73 en el tejido tumoral y la supervivencia de los pacientes con HCC. Otro objetivo es identificar el papel de las isoformas TA y ΔN de p63 y p73 en la expresion de los receptores de muerte y apoptosis en celulas tumorales hepaticas y por ultimo exponer el efecto de Sorafenib en la induccion de muerte celular, angiogenesis, fibrogenesis y desdiferenciacion celular en tumores derivados de celulas tumorales hepaticas implantadas subcutaneamente en ratones inmunodeficientes. Como resultados, observamos que existe una drastica reduccion de la expresion de CD95, TNF-R1 y TRAIL-R1 en las muestras de CHC que procedian de pacientes que habian fallecido por recurrencia tumoral y un aumento significativo de p63ΔN y p73ΔN pero no p63TA y p73TA en las muestras de CHC que procedian de pacientes que habian fallecido por recurrencia tumoral, por tanto, la supervivencia de los pacientes con CHC se asocia con una elevada expresion de los receptores de muerte celular y baja expresion de las isoformas p63 ΔN y p73 ΔN. En el estudio con tumores derivados de implante subcutaneo de celulas en ratones inmunodeprimidos con administracion in vitro de sorafenib se observo un incremento de la expresion de todos los receptores de muerte celular en las celulas tumorales hepaticas con p53 mutado o ausente y este efecto se relaciona con una disminucion de la isoforma p63 ΔN asi como una reduccion del tamano y volumen tumoral, un incremento de la apoptosis, de la actividad anti-angiogenica y anti-fibrotica (α-SMA) en dichos tumores.