Étude de la régulation de la concentration extracellulaire de D-sérine et de son implication dans l’excitotoxicité

La D-serine, co-agoniste endogene du recepteur N-Methyl D-Aspartate, est impliquee a la fois dans des fonctions physiologiques telles que l'apprentissage et le vieillissement et dans des pathologies psychiatriques et neurodegeneratives comme la schizophrenie ou la sclerose laterale amyotrophique. Ce travail de these est compose de deux parties. Premierement, je me suis interessee aux mecanismes de regulation de la D-serine extracellulaire. A l'aide de biocapteurs enzymatiques developpes au laboratoire, nous avons evalue, in vivo, la diffusion de la D-serine a travers la barriere hematoencephalique et estime sa concentration dans differents compartiments. Nous avons aussi montre que la recapture de la D-serine est assuree par les transporteurs de type ASC et que sa degradation est effectuee par la D-amino acide oxydase dans le cervelet et par la serine racemase dans le cortex. Deuxiemement, j'ai etudie l'implication de la D-serine dans le status epilepticus, un modele presentant une forte excitotoxicite averee. Nous avons tout d'abord developpe une methode de comptage automatique pour quantifier precisement la mort neuronale. Puis nous avons enregistre les concentrations de D-serine et de glutamate extracellulaires lors du status epilepticus et nous avons montre que ces deux transmetteurs ont leur concentration augmentee dans le cortex piriforme/amygdale, zones fortement touchees par l'excitotoxicite. En revanche dans le cortex ou il n'y a pas de perte neuronale excitotoxique, leur concentration reste inchangee. Mieux comprendre la regulation de la D-serine et son role pathologique est essentiel pour developper et adapter des traitements