Identification et implication des gènes DMD et RCBTB1 dans la progression tumorale des sarcomes à génétique complexe

Les sarcomes sont des tumeurs rares (environ 1% des cancers) des tissus mous. Leur rarete et leur heterogeneite clinique rend la prise en charge des patients tres difficile. Ainsi, il est necessaire d'identifier et de comprendre les mecanismes de l'oncogenese de ces tumeurs.Pour cela, notre equipe a analyse 106 sarcomes par CGH-array et puces d'expression afin d'identifier des genes d'interet pour expliquer la biologie de ces tumeurs. Grâce a des analyses integratives bio-informatiques, deux genes candidats ont ete identifies : les genes RCBTB1 et DMD, dont la perte genomique dans respectivement 41% et 15% des cas et la diminution d'expression sont significativement associees a l'evolution metastatique. Nos resultats montrent que la deletion de RCBTB1 est pronostique de l'evolution metastatique. Il semblerait que cela soit du a la sensibilisation des cellules a certaines chimiotherapies, plus particulierement le docetaxel, lorsque RCBTB1 est surexprime. En effet, nous avons pu montrer qu'une surexpression de ce gene augmentait le pourcentage de cellules en mitose or, le docetaxel agissant uniquement en mitose, ceci explique la sensibilisation des cellules au docetaxel. Enfin, nous avons verifie les effets de la sensibilisation au docetaxel in vivo, en etudiant la croissance tumorale apres traitement en fonction de l'expression de RCBTB1.Concernant DMD, nos resultats obtenus par RNA-seq montrent que seules deux isoformes sont exprimees dans les tumeurs d'origine myogenique : Dp427 et Dp71. Cependant, dans environ 20% des tumeurs, nous observons une deletion ciblant specifiquement l'isoforme Dp427. Etant donne que la deletion de Dp427 n'a pas d'effet sur l'agressivite des cellules, j'ai teste l'hypothese selon laquelle Dp71 aurait un role oncogenique. Ainsi, l'inhibition de Dp71 revele qu'elle est necessaire a la croissance cellulaire et a la formation de clones, car son inhibition entraine un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M