Leucemia mieloide crónica: mecanismos genéticos de resistencia al mesilato de Imatinib (STI571)

La resistencia al tratamiento con Imatinib resulta de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobreexpresion y la adquisicion de mutaciones de punto en sitios criticos del dominio kinasa de ABL o de diferentes mecanismos independientes, como la evolucion clonal. El proposito de este estudio fue identificar las mutaciones del dominio kinasa del gen ABL y la amplificacion del reordenamiento genomico BCR/ABL en pacientes con LMC con falta o perdida de respuesta hematologica y/o citogenetica al tratamiento con Imatinib. Se incluyeron 71 pacientes, de los cuales 56 fueron evaluables. En trece pacientes (24 por ciento) se identifico algun mecanismo de resistencia: 10 (18 por ciento) presentaron mutaciones de punto en el dominio kinasa, 3 (5 por ciento) duplicacion del cromosoma Ph' y solo 1 (1 por ciento) mostro amplificacion del BCR/ABL. La mutacion T315I se observo en 1 caso. La mediana de edad fue significativamente menor [39 anos (20-53)] en los pacientes en los que se encontraron mutaciones que en los casos sin ellas [51 anos (24-75)] p=0.047. Se detectaron mutaciones en 1 de 29 (3 por ciento) pacientes en fase cronica, 8 de 20 (40 por ciento) pacientes en fase acelerada y en 1 de 8 (12 por ciento) pacientes en crisis blastica (p=0.001). La mediana de aparicion de las mismas fue de 45 meses desde el diagnostico de LMC (12-158) y 28.5 meses (1-56) desde el inicio de la terapia con Imatinib (p=0.591 y p=0.762 respectivamente). Las mutaciones en la region p-loop fueron las mas frecuentes. El analisis univariado demostro que edad y fase de la enfermedad se asociaron significativamente con presencia de mutaciones. Las mutaciones en el dominio kinasa se reconocen como el principal mecanismo de resistencia al tratamiento con Imatinib y su deteccion puede determinar un cambio en la estrategia terapeutica.