New therapeutic targets for the treatment of insulin resistance based on the paracrine cross-talk between hepatocytes and Kupffer cells

espanolLa inflamacion cronica de bajo grado en el tejido adiposo durante la obesidad se asocia a una disminucion de la senalizacion de la insulina. Hemos evaluado el impacto de la estimulacion de los macrofagos con oleato o palmitato y el efecto sobre la lipoapoptosis y la senalizacion de la insulina en los hepatocitos. Los macrofagos y las celulas de Kupffer se estimularon con dichos acidos grasos para analizar los niveles de marcadores de polarizacion M1/M2. Los macrofagos estimulados con oleato presentaron mayores niveles de marcadores antiinflamatorios, mientras que los tratados con palmitato presentaron una elevada expresion de citoquinas proinflamatorias. Tras el tratamiento de los hepatocitos con medio condicionado de macrofagos estimulados con palmitato (CM-P) detectamos un incremento en la fosforilacion de las quinasas de estres y marcadores de estres del reticulo endoplasmico (ER), junto con un aumento en la lipoapoptosis y un bloqueo en la senalizacion de la insulina. Por el contrario, en hepatocitos tratados con el medio condicionado de macrofagos estimulados con oleato (CM-O) observamos un aumento en la senalizacion de la insulina y una reduccion en los niveles de la proteina fosfatasa 1B (PTP1B). En conclusion, oleato y palmitato desencadenan respuestas opuestas entre los macrofagos y los hepatocitos. Mientras que el CM-P bloquea las primeras etapas de la senalizacion de la insulina, el CM-O aumenta la sensibilidad a la insulina disminuyendo la PTP1B. Por tanto, la inhibicion de PTP1B es una estrategia terapeutica para combatir la resistencia a la insulina en el higado en estados de obesidad. EnglishChronic low-grade inflammation in adipose tissue during obesity is associated to an impairment of the insulin signaling cascade. In this study we have evaluated the impact of palmitate or oleate overload of macrophages in triggering lipoapotosis and in the cross-talk with insulin signaling in hepatocytes. Macrophages were stimulated with oleate or palmitate and levels of M1/M2 polarization markers was analyzed. Whereas proinflammatory cytokines were elevated in macrophages stimulated with palmitate, enhanced M2 markers levels was detected in macrophages stimulated with oleate. When hepatocytes were pretreated with conditioned medium from macrophages loaded with palmitate (CM-P) phosphorylation of stress kinases and endoplasmic reticulum (ER) stress signaling was increased, insulin signaling was impaired and lipoapoptosis was detected. Conversely, enhanced insulin receptor (IR)-mediated signaling and reduced levels of the phosphatase protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) was found in hepatocytes treated with CM from macrophages stimulated with oleate (CM-O). In conclusion, oleate and palmitate elicit an opposite cross-talk between macrophages and hepatocytes. Whereas CM-P interferes at the early steps of insulin signaling, CM-O increases insulin sensitization by decreasing PTP1B. Therefore, targeting PTP1B is a therapeutic strategy to combat hepatic insulin resistance in obesity.