Modulation des mécanismes de Contrôle Qualité des Protéines dans la dystrophie musculaire de Duchenne

De nombreuses etudes ont mis en evidence l’importance du controle qualite des proteines, c’est a dire des mecanismes de reconformation (chaperons moleculaires) et de degradation (autophagie, proteasome) des proteines dans differentes pathologies musculaires telles que la dystrophie musculaire d’Ullrich (UCMD), de Duchenne (DMD) ou d’Emery-Dreifuss (EDMD) ; cependant, a l’heure actuelle, aucune n’a ete menee sur l’ensemble de ces mecanismes dans un seul et meme modele et sur des cellules musculaires avant leur differenciation en muscles. Nous nous sommes donc interesses a la fonctionnalite des mecanismes de Controle Qualite des Proteines et a leurs interconnexions dans des myoblastes immortalises de donneurs sains ou de patients atteints de DMD. Nous avons observe une augmentation de l’agregation proteique dans les cellules DMD. Ce phenomene s’accompagne d’une deregulation des mecanismes de sequestration par les chaperons moleculaires, consequence d’une modulation de l’expression des proteines HSPB5 et HSPB8. Les mecanismes de degradation sont egalement deregules; en effet, nous avons observe d’une part, une diminution de l’activite enzymatique du proteasome ainsi que des molecules d’adressage des proteines multiubiquitinees au proteasome et d’autre part, une augmentation de l’activite du facteur de transcription NF?B, de l’expression de proteines intervenant dans l’autophagie et des complexes BAG3/HspB8 conduisant a une augmentation du flux autophagique. L’ensemble de ces deregulations reflete l’existence d’un stress d’agregation proteique dans les myoblastes issus de patients DMD. Dans ce contexte, la modulation pharmacologique du PQC dans ces cellules pourrait representer une nouvelle strategie therapeutique pour la Dystrophie Musculaire de Duchenne