Herausforderung der Varianteninterpretation am Beispiel des Long-QT-Syndroms (LQTS)

Die „Next-generation Sequencing (NGS)“-Technologie ermoglicht es, alle bekannten LQTS-Gene in der Diagnostik parallel zu analysieren. Dies fuhrt dazu, dass in zunehmendem Mase Varianten nachgewiesen werden, deren klinische Bedeutung unklar ist. Erschwerend macht sich hierbei bemerkbar, dass abgesehen von den drei gut beschriebenen Hauptgenen KCNQ1, KCNH2 und SCN5A, deren Varianten fur ca. 70 % der Erkrankungsfalle verantwortlich sind, die Evidenz fur eine ursachliche Beteiligung einiger „Nebengene“ nur masig oder umstritten ist. Um eine Flut unklarer Befunde zu vermeiden und die Notwendigkeit ausgedehnter familiarer Segregationsstudien zu begrenzen sowie Fehlinterpretationen vorzubeugen, sind eine fundierte Auswahl der zu analysierenden Gene sowie ein transparentes und allgemein anerkanntes System der Variantenklassifikation essenziell. Die ACMG-Richtlinien sind der derzeitige Konsens zur Klassifikation von Varianten. Allerdings zeigen sich bei der Anwendung Limitationen, sodass diese Richtlinien nur eine Basis darstellen, die durch differenziertere Systeme verbessert werden kann.