Étude de remaniements chromosomiques apparemment équilibrés associés à des phénotypes anormaux

La deficience intellectuelle (DI) est definie par un QI < 70. La DI, repartie en formes non syndromiques et en formes syndromiques, est observee dans 3 % de la population. Des anomalies chromosomiques sont identifiees dans 15 % des DI syndromiques. Les translocations chromosomiques reciproques (TR) apparemment equilibrees sont observees chez 1 individu sur 1000 et seul 6 % des patients avec une TR de novo apparemment equilibree ont une DI. Plusieurs mecanismes chromosomiques peuvent expliquer la DI syndromique associee a une TR : (i) un microremaniement desequilibre identifie par l'utilisation de techniques plus resolutives, (ii) la formation d'un gene de fusion, (iii) un effetde position, (iv) la modification d’une region soumise a une empreinte parentale, (v) une interruption d'un gene au niveau d'un ou des deux points de cassure, (vi) une mutation genique sans rapport avec la TR, (vii) ou encore une cause acquise ou multifactorielle. Nous rapportons l'etude de 12 patients avec DI et porteurs d'une TR de novo apparemment equilibree. L'analyse systematique par puces a ADN de ces individus a ete realisee avec une resolution de 25 kb. Un desequilibre infracytogenetique au niveau des points de cassure ou ailleurs dans le genome a ete observe chez 3/12 patients. Chez les 9 patients sans anomalies sur puces a ADN, nous avons etudie les points de cassure des remaniements de novo apparemment equilibres. En dehors de la technique de marche sur le chromosome par FISH, deux autres approches ont ete mises en oeuvre : (i) l'Array-Painting qui correspond a l'hybridation sur puces a ADN de chacun des derives chromosomiques prealablement separes par Cytometrie en Flux, (ii) et le sequencage haut debit (WGS - Whole Genome Sequencing). Grâce a l'Array-Painting, nous avons identifie (i) chez 2 patients, des interruptions de genes pouvant expliquer leur phenotype, a savoir les genes : KIF1A, AUTS2 et EPHA6 ; (ii) et chez 1 patiente, un point de cassure entrainant une deregulation de la transcription du gene MEF2C. L'etude par WGS a permis (i) chez 1 patiente, de diagnostiquer un desequilibre plus complexe que celui observe par puce a ADN ; (ii) chez 2 patients, de mettre en evidence unchromothripsis, qui pourrait avoir un impact dans les pathologies constitutionnelles par interruption de genes et/ou par effet de position ; (iii) et chez 2 autres patients, de caracteriser precisement les points de cassure. Ainsi, grâce aux resultats obtenus par ces differentes techniques, plusieurs mecanismes physiopathologiques responsables de DI sont mis en evidence permettant un conseil genetique adequat. Cependant, aucun mecanisme chromosomique commun ne peut etre identifie hormis le chromothripsis observe chez patients. Finalement, ce travail nous permet principalement de comparer les techniques mises en oeuvre qui se sont averees complementaires. En conclusion, nous proposons une demarche diagnostique pour explorer un remaniement chromosomique apparemment equilibre chez des patients a phenotype anormal